環(huán)孢素A治療難治性腎病綜合征的臨床觀察

曾海江 李靜 黃郁波

難治性腎病綜合征主要是各種原因造成腎小球基底膜通透性增高，大量蛋白從尿中丟失的綜合征[1]，主要特點以大量蛋白尿，低蛋白血癥、嚴重水腫以及高膽固醇血癥為主，患兒多表現(xiàn)為自眼瞼逐漸發(fā)展為四肢、全身水腫，面色蒼白、精神不振、食欲較差等。一般使用激素進行治療，但因個體差異存在激素敏感、激素依賴等反應(yīng)，嚴重影響疾病治療，治療效果不佳。疾病若長期不能控制，蛋白尿不能緩解，腎小球濾過率高，可逐漸發(fā)展成腎衰竭，對患者預(yù)后造成不利影響。環(huán)孢素A在難治性腎病綜合征治療藥物中屬于二線藥物，使用機會相對較少但療效顯著，其限制因素主要與腎毒性有關(guān)。為研究環(huán)孢素A用于治療難治性腎病綜合征的臨床療效與價值，特選取46例本病患者臨床資料進行分析，現(xiàn)將試驗報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2010年1月-2013年12月就診于本院兒科難治性腎病綜合征患者46例，男24例，女22例；年齡24～42歲，平均（33.2±9.4）歲；未使用環(huán)孢素A之前病程1.2～3.4年，平均病程（2.3±1.1）年。將患兒分為激素依賴型22例，激素耐藥型13例，頻復(fù)發(fā)型11例。所有患兒均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組修訂的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》標準[2]。所有患兒均行腎穿刺活檢，分為微小病變型4例，系膜增生性腎小球腎炎24例，局灶節(jié)段性腎小球硬化18例。排除嚴重心、肝、腎功能不全患者；排除意識障礙及精神疾病患者；排除腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化患者。

1.2 方法 起始劑量為每天5 mg/kg，2次/d。服用第8天后測環(huán)孢素A全血濃度。根據(jù)患者血藥濃度指標調(diào)整藥物劑量，最大劑量不能超過每天7 mg/kg。將全血濃度控制在100～200 μg/L。服藥半年后開始遞減藥量，藥量減至每天1～2.5 mg/kg。服藥時間為1～2年。使用環(huán)孢素A后激素劑量可逐漸減小，治療6個月后以隔天頓服維持，劑量為每千克小于0.25 mg。治療3個月后，血藥范圍在以上范圍內(nèi)尿蛋白檢測大于（+++）則視為治療無效，停止繼續(xù)使用。每月定期對肝腎功能、血常規(guī)、全血濃度及尿β2-微球蛋白指標。觀察患者水腫、尿量、血壓、多毛等癥狀情況。

1.3 觀察指標及療效評價 對患者疾病緩解情況，相關(guān)檢查指標及疾病復(fù)發(fā)情況等進行統(tǒng)計。緩解情況判斷標準可分為：（1）完全緩解：患兒水腫、乏力等癥狀完全消失；尿蛋白檢測3次結(jié)果均為陰性。（2）部分緩解：水腫、乏力等癥狀較治療前好轉(zhuǎn)；尿蛋白測定（+-++）。（3）無效：臨床癥狀未見改善，尿蛋白持續(xù)（+++）[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，計數(shù)資料用百分率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者相關(guān)指標檢測 治療后，患者各項檢查指標均顯著優(yōu)于治療前，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不同病理類型疾病緩解情況 治療后，不同病理類型疾病緩解率分別為75.0%、91.7%、88.9%，治療效果顯著。見表2。

表1 治療前后兩組患者相關(guān)指標比較（±s）

表1 治療前后兩組患者相關(guān)指標比較（±s）

時間 24 h尿蛋白定量（mg/kg）血清蛋白（g/L）轉(zhuǎn)氨酶（U/L）血肌酐（μmol/L）治療前（n=46）7.02±4.13 19.22±4.48 49.03±31.22 47.24±10.22治療后（n=46）0.61±0.08 37.41±6.76 31.10±11.70 27.74±12.23 P值 <0.01 <0.05 <0.05 <0.05

表2 治療后癥狀緩解率比較

2.3 復(fù)發(fā)情況 有2例微小病變患者、1例系膜增生性腎小球腎炎患者使用半年環(huán)孢素A后無效，病情遷延不愈。調(diào)整劑量后再次使用環(huán)孢素A，疾病均得到一定控制，療效較好。

3 討論

腎病綜合征發(fā)病機制主要與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)所造成的腎小球發(fā)生病理改變有關(guān)。臨床治療主要以激素藥物為主，不同患者不同病理類型對激素反應(yīng)各不相同，主要包括激素敏感、激素依賴、激素抵抗及治療無效等[4]。使用激素后療效不顯著的腎病綜合征為難治性腎病綜合征。一般在應(yīng)用激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制劑進行治療。

環(huán)孢素A用于治療兒童腎病綜合征療效較好。從免疫抑制方面來說，該藥物與T淋巴細胞膜上的高親和力受體蛋白結(jié)合，被動彌散通過細胞膜可在分子水平上干擾轉(zhuǎn)錄因子與IL-2助催化劑結(jié)合，抑制IL-2mRNA轉(zhuǎn)錄[5-6]。進一步抑制IL-2的生成及受體表達，使細胞毒T細胞的聚集作用減弱，以減少其他細胞因子的產(chǎn)生與聚集，可緩解炎癥反應(yīng)甚至使其消失。非免疫介導(dǎo)方面來說，可減少腎血流量，降低腎小球濾過壓，促進足突重建以減少腎病綜合征大量蛋白尿的產(chǎn)生，還能一定程度上抑制腎小球系膜細胞的增殖[7-8]。作為治療腎病綜合征的二線藥物，用于治療難治性腎病綜合征或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素有效但不耐受患者。其有效率與疾病病理類型有關(guān)，對激素依賴患者療效優(yōu)于激素抵抗患者，減少藥量或停藥后較易復(fù)發(fā)。大量文獻指出，使用環(huán)孢素A治療難治性腎病綜合征的有效性，但也存在較明確的腎毒性，主要與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活導(dǎo)致急性腎毒性和促纖維化因素增加導(dǎo)致的慢性腎間質(zhì)纖維化，而腎功能、藥物劑量及年齡也是影響環(huán)孢素A毒副作用的重要因素。本次實驗中所有患者均未有嚴重的腎小球病變且毛細血管袢開放良好，腎小管間質(zhì)病變輕微，小管上皮細胞腫脹明顯，可見蛋白管型沒有嚴重的灶性或片狀壞死。腎功能異常的主要機制是因為有效循環(huán)容量不足以及腎小管間質(zhì)水腫、阻塞后肌酐排泄減低所致。起始的環(huán)孢素A用量均適當減量，控制在3.5 mg/（kg·d）以下，這也是考慮到嚴重的水腫增加了患者腎臟負擔(dān)。在該類措施幫助下，所有患者治療1周后肌酐指數(shù)稍升高，但未超過基礎(chǔ)值30%且隨后迅速下降；24 h尿蛋白定量逐漸下降，疾病完全緩解率50%。從腎功能變化及藥物應(yīng)用后血液生化指標、臨床表現(xiàn)等情況來看是非常安全的。46例患者中，完全緩解患者31例，緩解率為67.4%。疾病不同病理分型中微小病變型緩解率最高，系膜增生性腎小球腎炎及局灶節(jié)段性腎小球硬化緩解率相對較低。環(huán)孢素A的不良反應(yīng)主要以血肌酐升高、多毛、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)為主[9-11]。主要以其潛在腎毒性為主，尤其是在用藥后最初幾周表現(xiàn)較明顯，長期應(yīng)用該藥物可導(dǎo)致腎小球濾過率下降。相關(guān)研究顯示，對部分激素耐藥型腎病綜合征患兒長期使用環(huán)孢素A治療，每天應(yīng)用小劑量1～3 mg/mg，血藥濃度維持在40～70 μg/L間療效顯著且安全系數(shù)高。本次實驗顯示，46例患者中共有3例患者疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)概率為6.5%，在去除相關(guān)感染等因素外調(diào)整劑量重新進行治療均有一定程度緩解。環(huán)孢素A用于疾病治療還能夠顯著改善患者蛋白尿及預(yù)后情況。對微小病變型、系膜增生性腎小球腎炎等近期效果顯著[12-15]。臨床只要對藥物劑量進行把握，掌握其藥物適應(yīng)證、藥物濃度并定期檢測患者肝、腎及血常規(guī)、尿常規(guī)，可使藥物療效發(fā)揮到最大?？捎行Ц纳苹颊吒黝惻R床癥狀，控制疾病進一步發(fā)展，有效提高疾病治療效率，改善患者預(yù)后，使其盡快恢復(fù)健康。

[1]楊霽云，白克敏.小兒腎臟病基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000.

[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南[J].中華兒科雜志，2009，47（3）：167-170.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療[J].中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749.

[4]宋紅梅.環(huán)孢素A在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志，2010，28（4）：316-319.

[5]楊錫強，易著文.兒科學(xué)[M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003.

[6]石書梅，徐成鋼，趙學(xué)智.環(huán)磷酰胺與環(huán)孢素A治療難治性腎病的對比觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10（4）：336-337.

[7]李瑁，張宜苗，劉礪.小劑量環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病初步觀察[J].中華腎臟病雜志，2010，26（3）：160-162.

[8]環(huán)孢素A在腎內(nèi)科的應(yīng)用專家協(xié)作組.環(huán)弛素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識[J].中華腎臟病雜志，2005，21（9）：556-557.

[9]沙富興.環(huán)孢素A治療腎病綜合征療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2007，28（10）：72.

[10]曹琦，黃文彥，徐虹，等.長療程環(huán)孢素A治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的療效和預(yù)后[J].中華兒科雜志，2008，46（9）：698-701.

[11]中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南·腎臟病學(xué)分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：12.

[12]陳新謙.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：765.

[13]丁建業(yè).環(huán)孢素A聯(lián)合激素沖擊治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床研究[J].當代醫(yī)學(xué)，2011，20（1）：139-140.

[14]王超.腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測及其影響因素[J].中國組織工程研究，2012，18（1）：3387-3390.

[15]岳智慧，孫良忠，李易娟，等.環(huán)孢素A對腎小管上皮細胞MMP-2和MMP-9表達和活性的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2010，10（1）：91-94，133.