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    醋酸氯己定泡騰滴丸的老化及其對(duì)策研究

    2014-12-03 03:06:58楊雪萍趙豫劉衛(wèi)解放軍第88醫(yī)院藥劑科山東泰安71000解放軍7433部隊(duì)衛(wèi)生所濟(jì)南50014
    中國(guó)藥房 2014年5期
    關(guān)鍵詞:泡騰三角瓶氯己定

    楊雪萍,趙豫,劉衛(wèi)(1.解放軍第88醫(yī)院藥劑科,山東泰安71000;.解放軍7433部隊(duì)衛(wèi)生所,濟(jì)南50014)

    泡騰滴丸是一個(gè)較新的劑型[1],它兼?zhèn)渑蒡v制劑與滴丸劑的特點(diǎn),在水中可迅速溶散形成澄清液體,具有制備簡(jiǎn)單、劑量準(zhǔn)確、使用方便、便于攜帶等優(yōu)點(diǎn)[2]。該劑型可使部分液體制劑實(shí)現(xiàn)現(xiàn)配現(xiàn)用,彌補(bǔ)了液體制劑尤其是大劑量液體制劑穩(wěn)定性差、不易攜帶等不足。但與此同時(shí),泡騰滴丸在貯存過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)變粉、變硬、溶散時(shí)限延長(zhǎng)等老化現(xiàn)象[3]。筆者以醋酸氯己定為模型藥物,采用紫外檢測(cè)、高效液相色譜等技術(shù)觀察醋酸氯己定泡騰滴丸在見(jiàn)光、避光、密封、暴露于空氣等不同條件下貯存的形態(tài)、成分等方面的變化,并在密封避光條件下進(jìn)行加速試驗(yàn),分析外界因素對(duì)泡騰滴丸穩(wěn)定性的影響,并提出預(yù)防老化的方法,以期為泡騰滴丸的生產(chǎn)、貯存條件的選擇提供一定的依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    JSM-6601LV掃描電鏡(日本JEOL公司);IB-3離子噴涂機(jī)(日本EIKO公司);1200高效液相色譜儀、VWD檢測(cè)器(美國(guó)Agilent公司);UV2450紫外分光光度計(jì)(日本島津公司);YPJ-2008B型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    醋酸氯己定泡騰滴丸(解放軍第88醫(yī)院制劑室制備,批號(hào):110916);醋酸氯己定對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):100183-199902,純度:99.0%);乙腈、甲醇為色譜純,三乙胺、冰醋酸為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    將同批醋酸氯己定泡騰滴丸,在溫度為(25±2)℃、濕度為(60±10)%、照度為(4500±500)lx的條件下,分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中進(jìn)行老化情況考察;并將泡騰滴丸置于具塞瓷瓶中進(jìn)行加速試驗(yàn)[溫度為(30±2)℃,濕度為(65±5)%],考察其穩(wěn)定性。

    2.1 不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察

    取同批次的醋酸氯己定泡騰滴丸樣品3份各10粒,分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中,室溫保存,對(duì)其性狀進(jìn)行觀察,并對(duì)發(fā)生變化的滴丸進(jìn)行紫外掃描、高效液相色譜分析和電鏡掃描試驗(yàn)。

    2.1.1 性狀考察。對(duì)考察的泡騰滴丸的性狀連續(xù)觀察30 d。置于透明敞口三角瓶的泡騰滴丸第3天時(shí)表面略顯粗糙,不油潤(rùn),用手輕捏即粉;置于透明具塞三角瓶的泡騰滴丸顏色逐漸變深,第22天時(shí)顏色略顯黃白色,滴丸表面不油潤(rùn),用手捏較新制滴丸硬,測(cè)定硬度,由新制泡騰滴丸的0.32 kg變?yōu)?.49 kg;置于不透明具塞瓷瓶的泡騰滴丸至考察結(jié)束時(shí)均未見(jiàn)明顯變化。對(duì)不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察的結(jié)果表明,照度(4500±500)lx對(duì)泡騰滴丸的老化起到促進(jìn)作用。在濕度(60±10)%時(shí),泡騰滴丸很快變粉;在照度(4500±500)lx的情況下泡騰滴丸會(huì)變色、變硬,失去原有的性狀。

    2.1.2 紫外掃描圖對(duì)比。醋酸氯己定為1,6-雙(N1-對(duì)氯苯基-N5-雙胍基)己烷二醋酸鹽,具有共軛體系,在259 nm波長(zhǎng)處有最大吸收。分別對(duì)置于透明敞口三角瓶中3 d、置于透明具塞三角瓶22 d和置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸于200~400 nm波長(zhǎng)處進(jìn)行紫外掃描,并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行比較。結(jié)果均在259 nm波長(zhǎng)處有最大吸收,在200~400 nm波長(zhǎng)各吸收行為完全一致,說(shuō)明在不同條件下貯存,無(wú)新的有紫外吸收的物質(zhì)生成。掃描光譜見(jiàn)圖1。

    圖1 紫外掃描光譜圖A.新制泡騰滴丸;B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸;C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸;D.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸Fig 1 UV scanning spectrumA.freshly prepared effervescence dropping pills;B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days;C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days;D.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days

    2.1.3 高效液相色譜法對(duì)不同條件下貯存的滴丸進(jìn)行考察。分別取暴露于空氣中3 d、密封見(jiàn)光貯存22 d和密封不見(jiàn)光貯存30 d的泡騰滴丸進(jìn)行高效液相色譜分析,并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行比較。

    (1)色譜條件:色譜柱為Kromosil C18(250 mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相為0.8%三乙胺(冰醋酸調(diào)pH至4.9)-甲醇(40∶60),流速為1.0 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為259 nm[4];柱溫為30 ℃;進(jìn)樣量為10 μl。理論板數(shù)按醋酸氯己定計(jì)不得低于5000。

    (2)對(duì)照品溶液的制備:取醋酸氯己定對(duì)照品約50 mg,精密稱(chēng)定,置于100 ml量瓶,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密吸取上述溶液2 ml于50 ml量瓶,加甲醇至刻度,搖勻,即得。供試品溶液的制備:取醋酸氯己定泡騰滴丸3粒,精密稱(chēng)定,置于50 ml量瓶,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    (3)測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各10 μl,進(jìn)樣分析。結(jié)果,各樣品中醋酸氯己定主峰未分解,且在此波長(zhǎng)下無(wú)其他物質(zhì)產(chǎn)生,高效液相色譜圖見(jiàn)圖2。

    根據(jù)峰面積積分值計(jì)算不同貯存條件下泡騰滴丸中醋酸氯己定的含量:置于透明敞口三角瓶3 d的為5.02%;置于透明具塞三角瓶22 d的為5.05%;置于不透明具塞瓷瓶30 d的為4.98%;新制泡騰滴丸為5.04%。表明不同條件下貯存的泡騰滴丸,其主藥沒(méi)有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成其他物質(zhì)。

    2.2 加速試驗(yàn)

    參照2010年版《中國(guó)藥典》(二部)附錄ⅪⅩC中“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中加速試驗(yàn)規(guī)定,將醋酸氯己定滴丸(批號(hào):110906)不拆包裝(包裝為不透光瓷瓶,密封),置于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中,設(shè)置溫度(30±2)℃、濕度(65±5)%,放置6個(gè)月,并在0、1、2、3、6個(gè)月末分別取樣1次,對(duì)其性狀、溶散時(shí)限、電鏡掃描結(jié)果、含量進(jìn)行考察。

    圖2 高效液相色譜圖A.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸;B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸;C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸;D.新制泡騰滴丸;1.醋酸氯己定Fig 2 HPLC chromatogramsA.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days;B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days;C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days;D.freshly prepared effervescence dropping pills;1.chlorhexidine acetate

    2.2.1 性狀、溶散時(shí)限考察。參照2010年版《中國(guó)藥典》(二部)附錄ⅠH丸劑中相關(guān)規(guī)定及附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法,分別對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸進(jìn)行性狀、溶散時(shí)限考察。結(jié)果0、1、2個(gè)月時(shí)泡騰滴丸均為白色滴丸,表面光滑油潤(rùn);3、6個(gè)月時(shí)均為白色滴丸,表面較油潤(rùn);0、1、2、3、6個(gè)月時(shí)溶散時(shí)限為2.5、2.4、3.0、2.8、3.1 min。表明貯存于具塞瓷瓶的泡騰滴丸,性狀、溶散時(shí)限在6個(gè)月內(nèi)均變化不大。

    2.2.2 電鏡掃描圖對(duì)比。分別對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸進(jìn)行橫切面鍍膜,電鏡掃描。測(cè)試條件:20 kV加速電壓,放大倍數(shù)1500倍。結(jié)果泡騰滴丸沒(méi)有明顯變化,電鏡掃描圖見(jiàn)圖3。

    圖3 泡騰滴丸電鏡掃描圖(×1500)Fig 3 Scanning electron micrographs of effervescence dropping pills(×1500)

    2.2.3 含量測(cè)定。參考“2.1.3”項(xiàng)下方法,對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸的含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果含量分別為5.13%、5.07%、4.95%、5.09%、5.02%,可見(jiàn)各個(gè)月的含量差別不大,說(shuō)明制劑穩(wěn)定性良好。

    3 討論

    3.1 影響泡騰滴丸老化的因素

    老化是滴丸常見(jiàn)的問(wèn)題之一[5]。泡騰滴丸受到泡騰劑及滴丸基質(zhì)的影響更容易老化,出現(xiàn)變粉、變硬等現(xiàn)象,直接影響了泡騰滴丸的溶散及使用。

    根據(jù)紫外掃描圖譜和高效液相色譜圖結(jié)果,老化的泡騰滴丸,其主藥醋酸氯己定的含量沒(méi)有發(fā)生變化,沒(méi)有新物質(zhì)產(chǎn)生,可見(jiàn)滴丸老化對(duì)主藥醋酸氯己定影響不大;空氣、光線(xiàn)對(duì)泡騰劑和滴丸基質(zhì)的影響導(dǎo)致了泡騰滴丸老化。

    對(duì)醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行0、1、2、3、6個(gè)月的加速試驗(yàn),結(jié)果顯示在密封避光情況下,滴丸性質(zhì)穩(wěn)定,性狀、溶散時(shí)限、電鏡掃描、醋酸氯己定主藥含量沒(méi)有顯著變化,且結(jié)果均符合規(guī)定。

    3.2 預(yù)防泡騰滴丸老化的措施

    根據(jù)分析結(jié)果,提出以下措施以延緩泡騰滴丸老化。

    3.2.1 控制濕度。濕度對(duì)本品影響較大,在濕度高的情況下,空氣的水分使泡騰滴丸中酸堿發(fā)生反應(yīng),使本品在使用前失去了發(fā)泡能力。故應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)時(shí)環(huán)境濕度在(60±10)%,并盡量減少貯存時(shí)與水分的接觸。

    3.2.2 采用避光的包裝材料。光線(xiàn)對(duì)本品老化有一定的促進(jìn)作用,在照度為(4500±500)lx的條件下,即使隔絕空氣、避免水分與泡騰劑的接觸,滴丸亦出現(xiàn)了變色、變硬的老化情況,故應(yīng)盡量避光。

    [1]劉衛(wèi),張強(qiáng),張兆芹,等.泡騰滴丸的制備方法:中國(guó),CN101836968A[P].2010-09-22.

    [2]孫昕,楊雪萍,關(guān)景麗,等.醋酸氯己定泡騰滴丸的制備及質(zhì)量控制[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(20):1757.

    [3]劉衛(wèi),張強(qiáng),孫昕,等.聚維酮碘泡騰滴丸與醋酸洗必泰泡騰滴丸的制備及其穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)藥房,2011,22(5):431.

    [4]盧素格,劉紅麗,楊瑞春.高效液相色譜測(cè)定皮膚消毒液中醋酸氯己定含量[J].中國(guó)消毒學(xué)雜志,2011,29(3):317.

    [5]劉勇,馬艷秋,任魯華,等.鹽酸多西環(huán)素滴丸抗老化研究[J].黑龍江醫(yī)藥,2009,22(6):785.

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