制藥企業(yè)GMP文件生命周期管理調(diào)查Δ

丁 靜（浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，浙江寧波 315100）

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）統(tǒng)計(jì)，截至2013年7月，我國通過2011年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占25.9%，非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占13.4%[1]?？梢姡覈扑幤髽I(yè)GMP整體認(rèn)證通過率較低，認(rèn)證壓力較大。國家食品藥品監(jiān)督管理部門曾明確規(guī)定，全國所有無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到2010年版GMP認(rèn)證要求，而非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到2010年版GMP認(rèn)證要求。屆時(shí)，那些未通過2010年版GMP認(rèn)證的企業(yè)，將一律被要求停產(chǎn)，而先行通過2010年版GMP認(rèn)證的企業(yè)可獲得多方面扶持。因此，所有制藥企業(yè)都應(yīng)當(dāng)抓住有利時(shí)機(jī)，積極應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，除開展硬件設(shè)施方面的改造外，還應(yīng)建立一套系統(tǒng)、科學(xué)、實(shí)用的文件管理系統(tǒng)，并持續(xù)、有效地開展GMP文件生命周期管理，以順利通過2010年版GMP認(rèn)證。本文擬就如何進(jìn)行GMP文件生命周期管理以符合2010年版GMP要求等問題進(jìn)行探討和分析。

1 GMP文件生命周期管理模型簡(jiǎn)介

“文件生命周期”這一概念最早由美國檔案學(xué)者菲利普·布魯克斯提出。文件生命周期理論是指文件從產(chǎn)生直至因喪失作用被銷毀或因具有長遠(yuǎn)歷史價(jià)值被檔案館永久保存的整體運(yùn)動(dòng)過程[2]。該理論為文件的全過程管理奠定了理論基礎(chǔ)，GMP文件管理在一定程度上體現(xiàn)了該理論的思想。但是，由于該理論主要是針對(duì)檔案館的文件管理，因此并不完全適用于制藥企業(yè)的GMP文件管理。為此，筆者在該理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合GMP文件管理的特殊性，提出了GMP文件生命周期管理模型（見圖1）。該模型覆蓋了GMP文件整個(gè)生命運(yùn)動(dòng)的過程和形態(tài)，體現(xiàn)了文件的生命是“往復(fù)運(yùn)動(dòng)于起草到處置的連續(xù)的過程”，反映了GMP文件從起草、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、培訓(xùn)、生效、執(zhí)行、保管、復(fù)審、變更、替換、撤銷、銷毀等完整的運(yùn)動(dòng)過程，強(qiáng)調(diào)GMP文件的整體性、系統(tǒng)性、連貫性和運(yùn)動(dòng)性。該模型對(duì)指導(dǎo)和解釋我國制藥企業(yè)文件管理中的一些實(shí)際問題具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。開展GMP文件生命周期管理對(duì)提升制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平、促進(jìn)GMP的有效實(shí)施和推動(dòng)我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展具有舉足輕重的作用。

圖1 GMP文件生命周期管理模型Fig 1 GMPdocument lifecycle management model

2 對(duì)象與方法

2.1 調(diào)查目的

調(diào)查我國制藥企業(yè)的GMP文件管理情況，分析在GMP文件生命周期管理中存在的問題，從而有針對(duì)性地提出對(duì)策，提升其質(zhì)量管理水平。

2.2 調(diào)查對(duì)象

選取浙江地區(qū)寧波4家、金華2家和嘉興、紹興、臺(tái)州各1家制藥企業(yè)作為調(diào)查對(duì)象，通過實(shí)地調(diào)研、專家訪談、企業(yè)資料查閱等相結(jié)合的方式展開調(diào)查。其中，訪談對(duì)象主要包括企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理員、辦公室人員、一線操作工和藥品監(jiān)管部門人員。調(diào)查時(shí)間為2012年5月－2013年5月。

2.3 調(diào)查方法

按照制藥企業(yè)在GMP文件起草、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、培訓(xùn)、生效、執(zhí)行、保管、復(fù)審、變更、替換、撤銷及銷毀等方面的情況進(jìn)行分類調(diào)查，分析存在的問題，并采用Excel 2010軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。

3 制藥企業(yè)GMP文件生命周期管理中存在的問題

文件是確保信息有效傳遞和管理的工具[3]。GMP文件應(yīng)該是貫穿于藥品生產(chǎn)管理全過程的系統(tǒng)全面、規(guī)范完整、相互協(xié)調(diào)、操作性強(qiáng)的有機(jī)體系。若缺少文件，企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)大大增加；相反，完善的文件系統(tǒng)能夠最大程度地降低風(fēng)險(xiǎn)[4]。筆者通過對(duì)以上9家制藥企業(yè)進(jìn)行調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其在GMP文件生命周期管理中存在一些普遍的問題。GMP文件生命周期各階段存在問題的企業(yè)數(shù)量統(tǒng)計(jì)見圖2；GMP文件生命周期管理問題魚骨圖見圖3。

圖2 GMP文件生命周期各階段存在問題的企業(yè)數(shù)量統(tǒng)計(jì)Fig 2 The number of enterprises existing problems at various stages of GMPdocument lifecycle

3.1 文件起草缺乏系統(tǒng)性、完整性、可操作性及擴(kuò)展性

圖3 GMP文件生命周期管理問題魚骨圖Fig 3 Fishbone diagram of GMP document lifecycle management issues

文件起草是GMP文件生命周期管理的重要開端，直接關(guān)系到后續(xù)GMP文件審核、批準(zhǔn)、執(zhí)行等一系列活動(dòng)。經(jīng)筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，不少制藥企業(yè)在起草文件時(shí)缺乏整體設(shè)計(jì)，具體表現(xiàn)在以下方面：（1）文件不成體系或體系混亂。部分企業(yè)的文件格式不統(tǒng)一，內(nèi)容缺乏系統(tǒng)性、協(xié)調(diào)性；部分企業(yè)存在真假兩套文件，一套僅用于應(yīng)付檢查，并無實(shí)際的指導(dǎo)意義。（2）文件體系不完整。部分企業(yè)的圖紙、標(biāo)簽、貨位卡等無文件編號(hào)，為不可控文件；部分企業(yè)尚未制訂如風(fēng)險(xiǎn)管理、變更管理等2011年版GMP新增的文件。（3）所制訂文件缺乏可操作性。文件起草人員在起草文件時(shí)過多地依賴網(wǎng)絡(luò)資源，而對(duì)該企業(yè)的實(shí)際情況調(diào)查不足，導(dǎo)致起草的文件與企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境、運(yùn)行模式脫節(jié)。文件制訂不夠具體和細(xì)化，部分文件的操作參數(shù)不明確，有的參數(shù)范圍偏大，且不少參數(shù)的設(shè)定未經(jīng)過充分驗(yàn)證。（4）文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。

3.2 文件審核形式化

文件審核是GMP文件生命周期管理中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。通過審核，能夠發(fā)現(xiàn)文件在起草中存在的問題，確保文件的規(guī)范性、科學(xué)性和兼容性。在調(diào)研過程中，筆者查看了多家企業(yè)的GMP文件的審核記錄，發(fā)現(xiàn)存在以下問題：（1）同一審核人在一天內(nèi)審核文件數(shù)量過多，審核時(shí)間過短，難以發(fā)現(xiàn)文件在起草中存在的諸如缺乏系統(tǒng)性、兼容性、可操作性等問題，文件審核成為應(yīng)付監(jiān)管部門檢查的一項(xiàng)形式性工作。（2）文件審核部門、審核人員不明確。部分企業(yè)的GMP文件未經(jīng)質(zhì)量管理部門審核，而部分企業(yè)的GMP文件審核人員多達(dá)十余個(gè)，審核基本只是簽名。

3.3 對(duì)相關(guān)人員的培訓(xùn)效果不佳

依據(jù)GMP文件生命周期模型，文件批準(zhǔn)后，將由文件起草人或?qū)徟藢?duì)相關(guān)部門的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)后，文件才能夠正式生效。培訓(xùn)的目的是使每個(gè)崗位的員工都能正確理解和掌握與本崗位有關(guān)的文件，能按照文件規(guī)定規(guī)范地、標(biāo)準(zhǔn)地開展工作。在調(diào)研中，筆者發(fā)現(xiàn)在文件生效前，某些企業(yè)存在未對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)缺乏針對(duì)性、系統(tǒng)性，培訓(xùn)登記記錄偽造或代簽名、無培訓(xùn)考核記錄等問題。員工對(duì)文件內(nèi)容或是一無所知，或是一知半解，直接影響到了文件的執(zhí)行。

3.4 文件執(zhí)行不到位

文件執(zhí)行是GMP文件生命周期管理中最為重要的環(huán)節(jié)，是GMP管理的落腳點(diǎn)，直接關(guān)系到企業(yè)質(zhì)量管理體系的有效性、真實(shí)性。從調(diào)查情況看，幾乎所有的企業(yè)在文件執(zhí)行上都存在或多或少的問題，主要包括：（1）無視文件規(guī)定。如物料未經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)即批準(zhǔn)放行。（2）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）理解不透徹，導(dǎo)致操作不規(guī)范。如某企業(yè)員工對(duì)潔凈區(qū)器具清洗SOP不理解，未嚴(yán)格按照SOP進(jìn)行操作，造成器具清洗不徹底，引起交叉污染。（3）部分企業(yè)的偏差管理等文件雖然制訂完美，但并未能真正有效執(zhí)行。如某生產(chǎn)批次的成品率僅為59%，而平均成品率是90%，被錯(cuò)誤列為微小偏差，并未進(jìn)行充分調(diào)查和詳細(xì)記錄。（4）記錄造假。如記錄中顯示某日已開啟使用某儀器，但實(shí)際當(dāng)天并未開啟。（5）記錄不及時(shí)、不清晰、不完整，任意涂改和撕毀記錄，不按規(guī)定簽名和審核，直接影響到了產(chǎn)品質(zhì)量的追溯和事故原因的調(diào)查。

3.5 文件處置不當(dāng)

依據(jù)GMP文件生命周期管理模型，GMP文件生命周期管理的第八階段是文件處置，具體包括文件保管、復(fù)審、變更、替換、撤銷、銷毀等情況。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些企業(yè)存在的主要問題包括：（1）文件歸檔分類不清晰，存放地點(diǎn)不明確，查找效率低下。（2）電子文件保管存在安全隱患。不少企業(yè)的電子文件可隨意更改、復(fù)制、刪除，且并未進(jìn)行備份，難以保證其原始性、真實(shí)性、準(zhǔn)確性和安全性。（3）文件變更控制不完善。一方面，文件未及時(shí)變更，如某企業(yè)的一臺(tái)設(shè)備已報(bào)廢3年，但相應(yīng)的設(shè)備操作規(guī)程等文件并未進(jìn)行變更；另一方面，文件變更程序不規(guī)范。部分企業(yè)變更文件只在原文件上劃改，或未經(jīng)審批直接替換原文件；變更后的文件未及時(shí)發(fā)放到使用者手中，導(dǎo)致變更后的文件未能有效執(zhí)行。

4 完善GMP文件生命周期管理的對(duì)策

4.1 頂層設(shè)計(jì)文件

4.1.1 工作流程科學(xué)化，文件體系統(tǒng)一化。企業(yè)可依據(jù)GMP文件生命周期管理思想，建立科學(xué)、合理的文件管理操作規(guī)程，實(shí)現(xiàn)工作流程科學(xué)化。質(zhì)量管理部門明確文件分類和編號(hào)，確定本企業(yè)文件的統(tǒng)一格式，可避免隨意性和盲目性，實(shí)現(xiàn)文件體系統(tǒng)一化。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，某些企業(yè)的文件表頭過于簡(jiǎn)單，并不能充分反映該文件從起草到銷毀的完整的生命周期運(yùn)動(dòng)過程。為此，筆者設(shè)計(jì)了GMP文件表頭供企業(yè)參考，詳見圖4。

圖4 GMP文件表頭Fig 4 File header of GMP

4.1.2 文件起草團(tuán)隊(duì)化。GMP文件起草團(tuán)隊(duì)成員須經(jīng)過GMP培訓(xùn)并考核合格，全面掌握GMP的各項(xiàng)要求，熟悉本專業(yè)的技術(shù)和管理，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富，并有較強(qiáng)的文件撰寫能力。文件起草需要在企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下進(jìn)行，實(shí)行公司高層、工藝技術(shù)人員、管理人員和一線操作人員四方結(jié)合，明確責(zé)任分工，相互溝通協(xié)調(diào)。

4.1.3 文件內(nèi)容專業(yè)化。①理解GMP要求，整體設(shè)計(jì)GMP文件。要做到文件目錄無遺漏、無重疊，文件系統(tǒng)內(nèi)部互相協(xié)調(diào)一致，不得出現(xiàn)同一操作在不同的文件中相互矛盾的情況[5]。②符合企業(yè)實(shí)際，增強(qiáng)可操作性。文字表述準(zhǔn)確、規(guī)范，不得模棱兩可，可量化的必須量化，相關(guān)參數(shù)需經(jīng)過驗(yàn)證，做到科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)。③圖文并茂，清晰易懂。尤其是SOP，要盡量使用表格、清單和流程圖，以便于一線操作人員掌握。

4.2 明確職責(zé)，加強(qiáng)文件審批

文件審核人員需經(jīng)過GMP培訓(xùn)，具有較全面的專業(yè)知識(shí)，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富，善于發(fā)現(xiàn)、糾正文件中的錯(cuò)誤及不完善的地方，具有一定的決策、平衡和協(xié)調(diào)能力，具有嚴(yán)謹(jǐn)、認(rèn)真、負(fù)責(zé)任的工作態(tài)度。建議企業(yè)預(yù)先設(shè)定具體文件的審核人，制訂文件審核職責(zé)對(duì)照表，明確審核部門和審核人，避免權(quán)責(zé)不清、相互推諉。文件審批職責(zé)應(yīng)寫入部門職責(zé)、崗位職責(zé)中，并落實(shí)到人。此外，文件審核人員應(yīng)控制單次審批的文件數(shù)量，留足充分的時(shí)間用于仔細(xì)審核文件，確保文件規(guī)范性、科學(xué)性和兼容性。GMP文件審核職責(zé)對(duì)照表見表1。

表1 GMP文件審核職責(zé)對(duì)照表Tab 1 GMP document audit responsibilities comparison table

4.3 強(qiáng)化培訓(xùn)管理，提升培訓(xùn)效果

依據(jù)GMP文件生命周期管理模型，在文件生效前，企業(yè)應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。首先，企業(yè)高層必須充分認(rèn)識(shí)到培訓(xùn)的重要性，不得以各種理由取消或應(yīng)付培訓(xùn)。只有每個(gè)員工都系統(tǒng)學(xué)習(xí)、掌握崗位相關(guān)文件的有關(guān)要求，理解規(guī)范操作的重要性，認(rèn)識(shí)到個(gè)體行為的偏差對(duì)整個(gè)藥品質(zhì)量帶來的危害，GMP才能得到正確貫徹。

其次，培訓(xùn)內(nèi)容要有系統(tǒng)性、針對(duì)性。培訓(xùn)師應(yīng)該用通俗易懂的語言將起草背景、相關(guān)專業(yè)知識(shí)、文件內(nèi)容、執(zhí)行要點(diǎn)、檢查考核點(diǎn)以及執(zhí)行文件時(shí)可能出現(xiàn)的問題、解決方法作系統(tǒng)而詳細(xì)的講解，幫助員工正確理解和使用文件，提高員工的質(zhì)量意識(shí)和工作技能[6]。

再次，考核指標(biāo)化，跟蹤常態(tài)化。培訓(xùn)后應(yīng)進(jìn)行考核，與員工的待遇掛鉤，以確保培訓(xùn)的效果[7]。要求真實(shí)填寫并保存培訓(xùn)登記表、受訓(xùn)人員簽名表、考核記錄、培訓(xùn)效果評(píng)估表等資料。加強(qiáng)培訓(xùn)后跟蹤，必要時(shí)對(duì)員工進(jìn)行再培訓(xùn)，保存再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。

4.4 完善獎(jiǎng)懲機(jī)制，加強(qiáng)文件執(zhí)行力度

一套科學(xué)、系統(tǒng)、嚴(yán)謹(jǐn)、可行的文件系統(tǒng)，只有切實(shí)落實(shí)到實(shí)際工作中才能真正發(fā)揮作用，才能確保企業(yè)質(zhì)量管理體系的有效性，促進(jìn)藥品生產(chǎn)過程科學(xué)化、規(guī)范化管理。針對(duì)當(dāng)前許多企業(yè)存在的文件執(zhí)行不到位的問題，筆者認(rèn)為除了要強(qiáng)化培訓(xùn)外，還應(yīng)建立一套完善的獎(jiǎng)懲機(jī)制，將各部門、各崗位的工作職責(zé)細(xì)化，制訂成具體、明確的評(píng)分項(xiàng)目，根據(jù)工作的落實(shí)完成情況進(jìn)行評(píng)分；質(zhì)管員、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、總經(jīng)理等加強(qiáng)對(duì)實(shí)際生產(chǎn)操作過程的監(jiān)督與糾正，并隨時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督評(píng)分；每月評(píng)分與獎(jiǎng)金掛鉤，讓員工樹立起較強(qiáng)的質(zhì)量意識(shí)和責(zé)任感，規(guī)范操作行為，并在日常工作中不斷強(qiáng)化，上升為一種真正的習(xí)慣。其次，有效溝通，形成良好的企業(yè)文化。在文件執(zhí)行過程中遇到困難或出現(xiàn)問題時(shí)，管理者與執(zhí)行者應(yīng)及時(shí)溝通，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，并盡快解決，確保文件有效性和先進(jìn)性，鼓勵(lì)對(duì)GMP文件的創(chuàng)新改進(jìn)。

4.5 科學(xué)存放，便于查閱

建立專門的GMP文件檔案室，按照GMP文件的類型進(jìn)行科學(xué)分類、排列、編號(hào)，建立檔案存放位置索引，明確具體的存放位置，以便迅速存取檔案。鑒于GMP對(duì)不同的文件提出的保存期限不同，建議企業(yè)建立“文件保管期限表”，列出不同文件的保存期限，按時(shí)處理，防止遺忘和差錯(cuò)。同時(shí)，定期檢查檔案保管情況，保證檔案的安全、完整。

不少制藥企業(yè)現(xiàn)有的電子文件管理方法較落后，需要升級(jí)改造或建立新的管理方法[8]。如建立電子文件流轉(zhuǎn)跟蹤登錄管理，限制對(duì)電子文件的操作權(quán)限，確保不出現(xiàn)任意篡改或者未經(jīng)授權(quán)進(jìn)入等情形[9]。任何更改和刪除記錄應(yīng)在權(quán)限范圍內(nèi)進(jìn)行，其更改和刪除原因和過程應(yīng)在記錄中得到體現(xiàn)。由于電子文件載體不穩(wěn)定，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，防止信息損失。此外，建立電子文件檢索目錄，可與相對(duì)應(yīng)的紙質(zhì)文件進(jìn)行關(guān)聯(lián)，便于查找。

4.6 開展文件的變更控制

文件管理系統(tǒng)作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的一個(gè)基本要素，要始終滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。所有受變更影響的文件都應(yīng)該按實(shí)際情況進(jìn)行評(píng)估和修訂，并適時(shí)地進(jìn)行控制。只有確保所有受影響的文件修訂完成之后，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人才能核準(zhǔn)實(shí)施變更[10]。任何人可提出文件變更申請(qǐng)，由文件原審核人、批準(zhǔn)人評(píng)價(jià)變更的必要性。在已變更文件生效時(shí)，應(yīng)收回所有相對(duì)應(yīng)的舊文件，保證使用文件為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。文件管理部門應(yīng)及時(shí)完成因某個(gè)文件的變更而引起的其他相關(guān)文件的變更。文件的任何變更必須進(jìn)行詳細(xì)的記錄，以便追蹤檢查。

5 結(jié)語

GMP文件生命周期管理模型是一項(xiàng)重要的理論創(chuàng)新和突破，其對(duì)指導(dǎo)和解釋我國制藥企業(yè)文件管理中的一些實(shí)踐問題具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。建議制藥企業(yè)可依據(jù)該模型全面剖析本企業(yè)在文件管理中存在的問題，制訂切實(shí)的整改措施和方案，提升質(zhì)量管理水平，達(dá)到GMP認(rèn)證要求。

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