補(bǔ)腎活血法與西醫(yī)治療血管性癡呆療效比較的Meta分析

郭 強(qiáng)，朱玉霞，趙 歡，陳 秋

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610072;2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）

血管性癡呆歸屬中醫(yī)學(xué)“呆病”、“健忘”及“癡呆”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為血管性癡呆是以腎虛為本，瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，元神為之迷蒙，使氣血精津難以上輸，導(dǎo)致腦乏清陽之助，津液之濡，出現(xiàn)神思遲鈍和遇事善忘等癥狀。中醫(yī)補(bǔ)腎活血法是補(bǔ)腎填精法和活血化瘀法的有機(jī)結(jié)合，一方面對(duì)腎精不足、腦髓虧虛者可以起到補(bǔ)腎填精的作用，使其腎精得固、髓海得充;另一方面，對(duì)瘀阻腦絡(luò)、痰濁蒙竅者起到活血化瘀、通絡(luò)滌痰的作用。2012年11月～2013年7月，我們收集了以補(bǔ)腎活血法理論采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療血管性癡呆療效對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或只要有隨機(jī)字樣而未說明具體隨機(jī)方法的臨床對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。②研究對(duì)象:符合中醫(yī)或西醫(yī)血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡、性別、種族、來源及疾病嚴(yán)重程度不限。③干預(yù)措施:治療組采用以補(bǔ)腎活血法為基礎(chǔ)的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)照組為單純西醫(yī)藥物治療。④結(jié)局指標(biāo):包括臨床總有效率及治療前后簡易智力狀態(tài)速檢表（MMSE）評(píng)分。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［1］計(jì)算臨床總有效率。⑤排除標(biāo)準(zhǔn):臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有明顯錯(cuò)誤或缺陷或經(jīng)相關(guān)查詢提供資料不詳者;未進(jìn)行組間均衡性比較者;文中無明確排除標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)不全面者;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 中文檢索詞為補(bǔ)腎法、活血法、補(bǔ)腎活血法、血管性癡呆。英文檢索詞為tonifying kidney、tonifying kidney and activaing blood、activaing blood、vascular dementia、VD。采用主題檢索與自由檢索相結(jié)合的方式，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMBASE、MEDLINE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）數(shù)據(jù)庫（包括學(xué)位論文、會(huì)議論文等文獻(xiàn)）。手工檢索納入研究文獻(xiàn)所采用的參考文獻(xiàn)、國內(nèi)《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中醫(yī)雜志》等10余種中醫(yī)藥雜志。文獻(xiàn)截止時(shí)間為2013年7月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，通過交叉核對(duì)討論或與第三位研究員協(xié)商解決可能的分歧。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊5.1.0提供的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià):①具體隨機(jī)分配方法;②分配方案是否隱藏;③是否采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，回答“否”表明高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 對(duì)臨床總有效率及MMSE評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法采用Cochrne協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05），若研究結(jié)果間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效應(yīng)模型。反之，各研究結(jié)構(gòu)間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)根據(jù)異質(zhì)性出現(xiàn)的原因進(jìn)行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖分析。連續(xù)變量采用MD作為測量指標(biāo)，分類變量用OR或RD作為測量指標(biāo)。上述結(jié)果均給出95%可信區(qū)間（95%CI）。若異質(zhì)性過大，則僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 最初收集文獻(xiàn)156篇，通過閱讀文題、摘要，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)12篇［2～13］，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)治療組、對(duì)照組總有效率及MMSE評(píng)分比較見表2。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) ①基線情況:有12篇文獻(xiàn)［2～13］交代基線資料具有可比性;②隨機(jī)方法:有8 篇文獻(xiàn)［4，6～8，10～13］只交待“隨機(jī)”等字樣，分組方法不清楚，有 4 篇文獻(xiàn)［2，3，5，9］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組;③分配方案隱藏:文獻(xiàn)均未描述;④盲法:1篇［5］采用單盲法隨機(jī)分組，2 篇［2，3］采用雙盲，具體方法未說明，其余 9 篇［4，6～13］均未采用盲法;⑤其他:文獻(xiàn)均未交待失訪或退出情況。

2.3 總有效率 8 篇文獻(xiàn)［2～4，6，10～13］之間沒有異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，采用補(bǔ)腎活血法以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的總有效率高于西醫(yī)藥物治療（RR=1.35，95%CI=1.20 ～1.51，P＜0.01）。見圖 1。

2.4 MMSE 評(píng)分 12 篇文獻(xiàn)［2～13］之間沒有明顯異質(zhì)性（P=0.14，I2=32%），采用固定效應(yīng)模型分析，采用補(bǔ)腎活血法以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆的MMSE評(píng)分優(yōu)于西醫(yī)藥物治療（WMD=1.90，95%CI=1.33 ～2.40，P＜0.01）。漏斗圖說明可能存在發(fā)表偏倚。見圖2。

3 討論

血管性癡呆是指因腦血管疾病造成的腦部損傷所致的獲得性智力損害［14］，目前尚無特效治療藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病以緩解與膽堿能神經(jīng)脫失相關(guān)的癥狀、提高乙酰膽堿水平為主。臨床常用藥物包括尼莫地平、雙氫麥角毒堿及多奈哌齊等。尼莫地平是鈣通道阻滯劑，可減少細(xì)胞膜鈣離子通道開放數(shù)目，保護(hù)神經(jīng)元免受多種因子的損害。雙氫麥角毒堿是一類麥角胺類藥物，能有效擴(kuò)張血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，增強(qiáng)腦對(duì)氧和葡萄糖的攝取利用，還可增加大腦內(nèi)多巴胺的合成和釋放，有利于神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)。多奈哌齊為可逆性膽堿酯酶抑制劑，是目前惟一有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的西藥，可延緩和阻止神經(jīng)元變性、壞死，增加受損腦組織局部血流量。但臨床上本病的治療效果并不理想，且多數(shù)西藥價(jià)格昂貴，服藥周期較長。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)治療組、對(duì)照組總有效率及MMSE評(píng)分比較

圖1 兩組總有效率Meta分析結(jié)果

圖2 兩組MMSE評(píng)分Meta分析結(jié)果

中醫(yī)認(rèn)為血管性癡呆病性屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)是其主要病機(jī)。腎氣虛衰、鼓動(dòng)無力、血運(yùn)失調(diào)或腎精不足、血虧液乏、血脈不充而為瘀，即腎虛血瘀;本以腎虛為主，標(biāo)以血瘀為重。中醫(yī)以補(bǔ)腎益氣活血法作為本病治療原則。補(bǔ)腎活血是補(bǔ)腎和活血的緊密結(jié)合，補(bǔ)腎而氣旺，氣旺則生精，而化瘀可使腦絡(luò)通利，血行流暢。近年研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血法具有調(diào)節(jié)神經(jīng)及內(nèi)分泌的作用，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善血液循環(huán)，是治療各種老年病及延緩衰老的常用方法之一。研究表明，補(bǔ)腎活血方改善血管性癡呆主要是通過對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等的調(diào)節(jié)，干預(yù)腦缺血損傷的形成，起到保護(hù)受損神經(jīng)元及改善腦缺血的作用，進(jìn)而改善患者的學(xué)習(xí)記憶能力。同時(shí)，補(bǔ)腎活血方可顯著提高癡呆大鼠的Y迷宮正確次數(shù)，降低其血清IL-2、TNF-α水平?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補(bǔ)腎藥物具有提高超氧化物歧化酶活性、清除自由基、抗氧化、降脂及抗血栓的作用?；钛幬锟煽棺杂苫鶕p傷、抗血小板聚集、擴(kuò)張血管及增加腦組織血流量。以上因素均可能是補(bǔ)腎活血方治療血管性癡呆的藥理基礎(chǔ)。本研究所納入的文獻(xiàn)中，以補(bǔ)益腎精為主的中藥多為熟地黃、山茱萸、益智仁、遠(yuǎn)志、懷牛膝和石菖蒲等，以活血化瘀為主的中藥多為當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、丹參和雞血藤等，在此基礎(chǔ)上結(jié)合辨證論治，各文獻(xiàn)所采用的組方或重在溫補(bǔ)腎陽，藥選肉蓯蓉、淫羊蕾等;或重在滋補(bǔ)腎陰，藥選熟地黃、山萸肉等;或重在醒腦益智，藥選石菖蒲、遠(yuǎn)志等;久病入絡(luò)藥選水蛭、地龍等。

本研究Meta分析存在一定局限性，包括納入文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)化的描述不夠清晰，多數(shù)文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案是否隱藏未描述，部分文獻(xiàn)未采用盲法，所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，結(jié)果有夸大治療組療效的嫌疑，可靠性降低，且各文獻(xiàn)對(duì)于對(duì)照組的處理方法不同、納入文獻(xiàn)的樣本量偏小，因此尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)密實(shí)施科學(xué)的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，采用補(bǔ)腎活血法理論以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆在提高總有效率、改善MMSE評(píng)分方面優(yōu)于單純西藥治療。

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