抗炎合劑治療膿毒癥患者應(yīng)激性高血糖臨床觀察*

卜建宏 李越華△ 閆國(guó)良 何文姬

（1.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院，上海 200069）

應(yīng)激性高血糖是膿毒癥患者預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)激性高血糖水平與危重病情呈正相關(guān)，隨著血糖的升高，感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，機(jī)械通氣時(shí)間、院內(nèi)感染的發(fā)生率、入住監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間及病死率均上升。筆者既往研究發(fā)現(xiàn)抗炎合劑對(duì)治療膿毒癥有效，本研究應(yīng)用抗炎合劑加味治療膿毒癥應(yīng)激性高血糖取得了較好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)危重病專家委員會(huì)及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)2007年標(biāo)準(zhǔn)［1］。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)亦參照2007年草案中毒熱內(nèi)盛證候并結(jié)合臨床實(shí)踐，擬主癥為高熱、神昏、脈數(shù)；次癥為疼痛、腹脹、納呆等。入選患者必須滿足上述3項(xiàng)主癥，可兼有次要證候，經(jīng)2名高年資主治職稱及以上中醫(yī)師同時(shí)判定符合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有糖尿病史；（2）入院后查糖化血紅蛋白高于6.5%；（3）年齡小于18周歲或大于80周歲；（4）血流動(dòng)力學(xué)極度不穩(wěn)定不宜行鼻飼及口服藥物治療患者；（5）不符合熱毒內(nèi)盛證者。

1.2 臨床資料 選擇筆者所在醫(yī)院ICU及急診科2011年7月至2013年6月符合膿毒癥并應(yīng)激性高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)以及符合熱毒內(nèi)盛者74例，將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組39例和對(duì)照組35例。治療組男性21例，女性18例；年齡（61.38±8.43）歲；APACHEⅡ評(píng)分（19.25±3.56）分，空腹血糖（14.73±3.86） mmol/L。對(duì)照組男性17例，女性25例；年齡（60.91±9.18）歲；APACHEⅡ評(píng)分（18.44±4.89）分，空腹血糖（14.16±4.12）mmol/L。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組基礎(chǔ)治療均給予膿毒癥常規(guī)集束化治療及積極抗感染治療，并配合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或混合營(yíng)養(yǎng)。控制血糖方法：兩組患者均將100 U胰島素溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，使用微量泵持續(xù)以4～6 U/h速度泵入，每2～4 h測(cè)定血糖1次，對(duì)照組血糖嚴(yán)格控制在4.6～6.0 mmol/L范圍，治療組血糖控制在6.0～9.0 mmol/L 范圍，在血糖＜8.0 mmol/L，可改用間斷皮下注射方式控制血糖。同時(shí)治療組加用抗炎合劑（由上海市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供），藥物組成：生大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草。上方濃煎取汁液100 mL，分2次口服或鼻飼，并觀察兩組療效。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者均于入組當(dāng)天及第8日分別測(cè)定腫瘤壞死因子（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹血糖、空腹C肽并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)，同時(shí)測(cè)定APACHEⅡ評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分，統(tǒng)計(jì)低血糖發(fā)生率，隨訪28 d死亡率。中醫(yī)證候評(píng)分及療效判定方法：治療前后根據(jù)消失、輕、中、重度，主癥證候分別計(jì)為0、2、4、6 分， 次癥證候分別記為 0、1、2、3 分。證候療效率=（治療前的證候積分-治療后的證候積分）/治療前的中醫(yī)證候積分×100%。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］。臨床控制：治療后證候療效率≥95%。顯效：治療后證候療效率≥70%且＜95%。有效：治療后證候療效率為≥30%且＜70%。無(wú)效：治療后證候療效率＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，并對(duì)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床綜合療效比較 見(jiàn)表1。結(jié)果示經(jīng)過(guò)7 d治療后，治療組中醫(yī)證候總有效率優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。

2.2 兩組治療后空腹血糖、空腹胰島素、胰島素敏感指數(shù)、低血糖發(fā)生率及隨訪28 d死亡率比較 見(jiàn)表2。結(jié)果示治療后治療組空腹血糖高于對(duì)照組 （P＜0.05），但低血糖的發(fā)生率卻顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；胰島素敏感性改善治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組28 d病死率相當(dāng)。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見(jiàn)表3。結(jié)果示經(jīng)治療后，治療組TNF-α、CRP水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

3 討 論

膿毒癥并發(fā)應(yīng)激性高血糖是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其產(chǎn)生的機(jī)制主要與膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放相關(guān)。膿毒癥大量炎癥因子的產(chǎn)生，影響了胰島素受體或造成胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷相關(guān)，造成膿毒癥胰島素抵抗；炎癥因子還可以促使腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等升血糖激素的分泌，引起高分解代謝狀態(tài)，并造成了代謝紊亂，這兩種因素均可導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。而高血糖又可加劇患者炎癥反應(yīng)程度，加重感染程度和增加臟器功能衰竭的發(fā)生，同時(shí)高血糖還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度活化可導(dǎo)致微血管收縮，血流淤滯，加重組織缺氧和臟器功能受損［3］。TNF-α在膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放中起關(guān)鍵作用，同時(shí)TNF-α在膿毒癥的胰島素抵抗中亦起到重要作用：TNF-α可通過(guò)增加胰島素受體絲氨酸或蘇氨酸磷酸化而降低其酪氨酸磷酸化，使其不能與胰島素受體正常結(jié)合，從而抑制胰島素受體的激酶活性［4］，誘導(dǎo)了胰島素抵抗。TNF-α還可刺激脂肪分解釋放脂肪酸［5-6］，使血糖升高。CRP濃度升高，亦抑制胰島素受體—絡(luò)氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗（IR）［7］。在膿毒癥應(yīng)激性血糖升高患者中，炎癥因子大量釋放可導(dǎo)致血糖升高，而應(yīng)激性高血糖亦可刺激血中炎癥細(xì)胞因子分泌增加，兩者互為因果，形成膿毒癥惡性循環(huán)。本次研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)積極干預(yù)膿毒癥炎癥因子釋放水平，可顯著改善膿毒癥IR，從而對(duì)膿毒癥預(yù)后產(chǎn)生較好影響。

目前對(duì)膿毒癥血糖控制水平存在爭(zhēng)議，既往認(rèn)為采用胰島素強(qiáng)化療法嚴(yán)格控制血糖有利于膿毒癥患者的治療［7］，但最近發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療，發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)增多，同時(shí)對(duì)患者中長(zhǎng)期生存率無(wú)明顯益處［9-10］。但在對(duì)膿毒癥應(yīng)激性高血糖治療中發(fā)現(xiàn)，胰島素可抑制NF-κB的調(diào)節(jié)途徑，從而減少TNF-α等多種炎性因子的濃度及炎性反應(yīng)水平。胰島素還可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成分泌，抑制過(guò)多的誘生型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生，從而保護(hù)患者內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)預(yù)防多臟器功能衰竭的發(fā)生有一定的作用［11］。因此，對(duì)膿毒癥應(yīng)激性高血糖控制水平，還可能需要進(jìn)一步探索。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療，確可在一定程度降低炎癥因子水平，但顯著增加了低血糖發(fā)生率。而28 d生存率，強(qiáng)化胰島素治療組似乎有不利影響。而試驗(yàn)組配合中藥抗炎合劑，控制血糖在6.0～9.0 mmol/L范圍，不但明顯減少低血糖發(fā)生率，同時(shí)更顯著減少了膿毒癥應(yīng)激性高血糖炎癥因子分泌及胰島素抵抗，對(duì)長(zhǎng)期生存率也有較好的益處。

膿毒癥屬于中醫(yī)學(xué)“外感熱病”范疇［12］，早期以實(shí)證為主，重要證候?yàn)闊岫緹胧ⅲ瑥亩珊膫K氣，致氣滯血瘀，瘀毒互結(jié)，腑氣不通，最終可導(dǎo)致陰陽(yáng)離絕。抗炎合劑組方為大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草，三黃合用可清上中下三焦熱毒，大黃并有通腑瀉下之功，配合厚樸，敗醬草，共奏行氣清熱解毒之效。現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，以大黃為主的類方可降低炎性介質(zhì)CRP含量，并能有效抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的致炎作用，從而減輕膿毒癥時(shí)過(guò)度分泌，有利于免疫平衡的恢復(fù)［13］，黃芩、黃連、厚樸、敗醬草主要成分亦均有抗菌消炎作用［14-15］。

本研究表明，自制制劑抗炎合劑配合胰島素非強(qiáng)化治療膿毒癥應(yīng)激性血糖升高，能更好地抑制炎癥細(xì)胞因子地分泌，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，在胰島素適度控制應(yīng)激性高血糖條件下，打破炎癥因子分泌與血糖升高這一惡性循環(huán)，并減少了低血糖不良事件的發(fā)生率，從而可改善膿毒癥患者的預(yù)后。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)危重病專家委員會(huì)，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說(shuō)明（草案）［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（8）：797-799.

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