銅催化芳雜環(huán)C－H鍵區(qū)域選擇性芳基化的研究進展＊

黃國利， 劉波

（云南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，云南 昆明650500）

自20世紀(jì)初利用過渡金屬催化芳基鹵化物與有機金屬化合物偶聯(lián)反應(yīng)，合成聯(lián)苯類化合物之后，偶聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為是形成C（sp2）－C（sp2）鍵最有效的合成途徑之一.近年來，人們對綠色化學(xué)和反應(yīng)原子經(jīng)濟性的關(guān)注增加，傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)所使用的有機金屬試劑通常很難制備或比較昂貴，且以相應(yīng)的芳烴為原料制備它們要經(jīng)過多步反應(yīng)，需要耗費大量資源，并會產(chǎn)生大量的金屬鹽副產(chǎn)物.因此，將傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所使用的芳基金屬試劑（如格氏試劑、有機硼試劑和有機鋅試劑等）進行替代，直接采用各種芳烴（或雜芳烴）作為反應(yīng)原料，與鹵代芳烴等親電試劑或者雜環(huán)芳烴之間原位生成芳基金屬化合物實現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)，采用直接芳基化反應(yīng)合成聯(lián)芳（雜）烴化合物具有重要的科學(xué)研究意義和應(yīng)用價值，引起了人們的廣泛關(guān)注.

利用鈀、銠、銥和釕等貴金屬來催化芳雜環(huán)C－H鍵直接芳基化反應(yīng)近年來取得重大進展［1－5］.而該領(lǐng)域研究的新方向是發(fā)展價格低廉且毒性低的過渡金屬催化劑去實現(xiàn)該類反應(yīng)［3，6］.目前，銅催化的芳雜環(huán)C－H鍵直接芳基化反應(yīng)已被大量研究并得以迅速發(fā)展，但是如何調(diào)控實現(xiàn)不同芳雜環(huán)C－H鍵的區(qū)域選擇性官能團化反應(yīng)，已成為制約有效地利用這種方法的關(guān)鍵.近年來，利用銅催化芳雜環(huán)C－H鍵區(qū)域選擇性芳基化反應(yīng)進展快速，為更好地了解該領(lǐng)域的最新動態(tài)，下面對其最新研究進展進行綜述.

1 雜環(huán)芳烴與鹵代芳烴等親電試劑的反應(yīng)

利用鹵代芳烴等親電試劑，實現(xiàn)與雜芳烴C－H鍵的直接芳基化反應(yīng)，能保證反應(yīng)具有較高的原子經(jīng)濟性和較好的選擇性，是較為直接和實用的合成反應(yīng)途徑之一.2008年，Gaunt［7］課題組使用配體改良的銅催化劑和［Ph2I］［OTf］作芳基化試劑，在吲哚的C－2和C－3位實現(xiàn)了區(qū)域選擇性芳基化（圖1）.這種方法的反應(yīng)條件相當(dāng)溫和，適用于不同的官能團，但是反應(yīng)中所使用的碘代鹽［Ph2I］［OTf］在通常情況下難以制備且價格非常昂貴.值得注意的是，在這種反應(yīng)體系下，區(qū)域選擇性主要依賴于吲哚上氮原子的取代基，通過控制吲哚化合物氮原子上取代基（如H、Me、Ac等）的不同，可實現(xiàn)吲哚在C－3或C－2位的區(qū)域選擇性直接芳基化反應(yīng)，即吲哚或者N－烷基吲哚C－H鍵功能化發(fā)生在C－3位，而N－乙?；胚岚l(fā)生在C－2位.這種選擇性主要歸結(jié)于C－H鍵功能化首先發(fā)生在C－3位，隨后氮原子上的乙?；l(fā)生螯合—異構(gòu)化作用，從而實現(xiàn)C－2位芳基化.該方法具有反應(yīng)收率高、能兼容其他方法難以保留的I、Br、Cl等取代基的優(yōu)點，是對過渡金屬催化的吲哚化合物C－H鍵區(qū)域選擇性直接芳基化反應(yīng)的重要補充和發(fā)展.

圖1 銅催化吲哚的區(qū)域選擇性芳基化Fig.1 Copper－catalyzed regioselective arylation of indoles

時至今日，單取代芳烴在間位選擇性的C－H鍵功能化，一直都是困擾化學(xué)家的難題，此前一個多世紀(jì)中所報道的親電芳香取代反應(yīng)總是發(fā)生在芳環(huán)富電子取代基的鄰對位（或吸電子取代基的間位）.在以上工作基礎(chǔ)上，Phipps等［8］采用Cu（OTf）2作催化劑，碘代鹽［Ph2I］［OTf］作芳基化試劑，成功地在苯基酰胺的間位實現(xiàn)了區(qū)域選擇性芳基化（圖2）.目前其催化機理仍然不明朗，然而反應(yīng)中涉及的具有較強親電性的三價芳基銅應(yīng)該是主要中間體，它進攻羰基對芳烴使其經(jīng)歷氧化—酮酸鹽化過程.這種脫芳構(gòu)化，導(dǎo)致在間位發(fā)生銅酸鹽化作用，接著還原芳構(gòu)化，最后還原消除得到間位芳基化產(chǎn)物（圖3）.

圖2 銅催化苯基酰胺的間位選擇直接芳基化Fig.2 Copper－catalyzed meta－selective direct arylation of pivanilide

圖3 銅催化間位選擇芳基化的可能機理Fig.3 Proposed mechanism for copper－catalyzed meta－selective arylation

2011年，本課題組研究了稠雜環(huán)化合物（咪 唑并［2，1－b］噻唑）的不同C－H鍵的直接芳基化反應(yīng)（圖4）［9］.該反應(yīng)采用CuCl作催化劑，碘代芳烴為偶聯(lián)試劑，不需要加配體，用叔丁醇鋰作堿，高產(chǎn)率和區(qū)域選擇性地得到咪唑并［2，1－b］噻唑C－H鍵C－2位芳基化產(chǎn)物.此外還對反應(yīng)機理進行了初步研究，通過氘代實驗，排除了“苯炔”機理和“傅－克”反應(yīng)機理，提出該反應(yīng)的機理如圖5所示：首先Cu（I）親核加成到咪唑并［2，1－b］噻唑上生成不穩(wěn)定的陽離子中間體5－1，接著5－1的C（2）－H被堿移除得到有機銅化合物5－2，隨后5－2經(jīng)歷碘苯的氧化加成生成Cu（III）中間體5－3，最后經(jīng)還原消除生成產(chǎn)物.

圖4 銅催化咪唑并［2，1－b］噻唑的芳基化Fig.4 Cu－catalyzed arylation of imidazo［2，1－b］thiazoles

圖5 銅催化咪唑并［2，1－b］噻唑芳基化的可能反應(yīng)機理Fig.5 Possible reaction mechanism for Cu－catalyzed arylation of imidazo［2，1－b］thiazoles

2 芳（雜環(huán)）烴與雜環(huán)芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)

采用鈀等貴金屬為催化劑，通過氧化偶聯(lián)來實現(xiàn)芳（雜環(huán)）烴與芳烴（或雜環(huán)芳烴）的直接芳基化反應(yīng)已經(jīng)取得了重大的研究進展［1－2，10］，但是利用廉價易得的金屬—銅為催化劑實現(xiàn)此類反應(yīng)卻鮮有研究報道［11］.2011年，Miura等［12］以醋酸銅為催化劑，在170℃和三甲基乙酸／1，3，5－三甲基苯體系中研究了2－苯基吡啶和1，3－氮雜環(huán)的偶聯(lián)反應(yīng)（圖6）.該反應(yīng)具有較好的區(qū)域選擇性和較高的產(chǎn)率，采用價格相對低廉的二價銅催化劑，這不僅可以很好的替代貴金屬（鈀、銠等），有效降低反應(yīng)成本，且具有環(huán)境友好等優(yōu)勢，但是需要足量的催化劑.該反應(yīng)在一系列2－（2－取代噁唑雜環(huán)）芳基取代吡啶有機化合物的制備中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力.此外他們對反應(yīng)機理進行研究，在動態(tài)同位素效應(yīng)（KIE）實驗中，發(fā)現(xiàn)沒有明顯的H／D交換.在體系內(nèi)加入自由基抑制劑TEMPO，對反應(yīng)結(jié)果也沒有抑制作用.基于以上有趣的實驗現(xiàn)象，Miura等推斷該反應(yīng)不是常規(guī)銅調(diào)控單電子轉(zhuǎn)移的機理，而同親電金屬化作用歷程類似.

圖6 銅調(diào)控2－芳基吡啶和1，3－氮雜環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)Fig.6 Copper－mediated direct coupling of 2－arylazines with azoles

在以上研究工作的基礎(chǔ)上，該課題組報道了 吲哚和1，3－氮雜環(huán)在2－位嘧啶基螯合定位的雙重C－H 鍵活化分子間偶聯(lián)反應(yīng)（圖7）［13］.當(dāng)吲哚的N－2位為甲基、苯基和2－吡啶磺?；鶗r，反應(yīng)不能發(fā)生.值得注意的是，該反應(yīng)采用二價銅作為催化劑，相對于此前用于催化該類反應(yīng)的Pd和Ru，催化劑價格更為低廉，氧氣為氧化劑，Cu／O2催化體系提供了一種直接去氫偶聯(lián)的新方法，而且該方法可用于制備不同雜環(huán)取代的吲哚衍生物，豐富了銅催化雜環(huán)C－H鍵官能團化的研究領(lǐng)域.Miura等提出該反應(yīng)可能經(jīng)歷如圖8所示的機理：首先羧酸鹽—配體協(xié)同作用下與苯并噁唑生成雜芳基銅中間體8－1，接著 N－（2－嘧啶）吲哚的C－H鍵通過螯合金屬化與8－1生成關(guān)鍵中間體8－2，之后在氧氣的促進下發(fā)生還原消除生成偶聯(lián)產(chǎn)物.

圖7 銅促進分子間直接二芳基偶聯(lián)Fig.7 Cu－promoted intermolecular direct biaryl coupling

圖8 N－（2－吡啶）吲哚和1，3－氮雜環(huán)偶聯(lián)的可能反應(yīng)機理（L＝ AcOH，O2，or solvent）Fig.8 Possible reaction mechanism for coupling of N －（2－pyridyl）indoles with azoles（L＝AcOH，O2，or solvent）

2013年，Miura［14］課題組采用N，N－雙齒配位策略，對銅促進N－（8－喹啉）芳基酰胺和1，3－氮雜環(huán)的C－H鍵偶聯(lián)反應(yīng)進行了深入研究（圖9）.其中，底物芳環(huán)上含有不同的吸電子（如鹵素）或給電子取代基（如甲基、甲氧基等）以及其他雜環(huán)時，反應(yīng)都能給出中等到優(yōu)異的產(chǎn)率（34%～97%），在雜環(huán)C－H鍵直接官能團化反應(yīng)中，二齒配位體系拓寬了底物的適用范圍.

圖9 銅促進的不同苯甲酰胺類衍生物與1，3－氮雜環(huán)C－H鍵偶聯(lián)反應(yīng)Fig.9 Copper－mediated C－H／C－H coupling of various benzoic acid derivatives with azoles

此外，他們對氘標(biāo)記苯甲酰胺（［D5］－1a）和 苯并噁唑（［D1］－2a）的D／H交換反應(yīng)實驗進行反應(yīng)機理分析（圖10）.一方面，發(fā)現(xiàn)存在苯甲酰胺時，氘代苯并噁唑（［D1］－2a）有快速的 H／D交換反應(yīng).另一方面，當(dāng)存在苯并噁唑時，氘代苯甲酰胺（［D5］－1a）沒有發(fā)生 H／D交換，而體系中不存在苯并噁唑時，氘代苯甲酰胺（［D5］－1a）卻有明顯H／D交換.從這些有趣的實驗現(xiàn)象，可以推斷在相同反應(yīng)條件下苯并噁唑的C－H鍵斷裂是可逆的，苯甲酰胺的C－H鍵斷裂是不可逆的，并且前者C－H鍵斷裂速度比后者更快.基于上述實驗分析，Miura等提出該反應(yīng)可能經(jīng)歷如圖11所示的機理：首先在醋酸根—配體協(xié)同作用下與苯并噁唑生成芳基銅中間體11－1，接著苯甲酰胺與配體交換生成N，N－雙螯合配合物11－2，之后醋酸銅促進苯環(huán)上C－H鍵的氧化斷裂，再經(jīng)中間體11－3的還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物.

圖10 H／D交換反應(yīng)Fig.10 The H／D exchange reaction

圖11 苯甲酰胺類衍生物與1，3－氮雜環(huán)C－H鍵偶聯(lián)的可能反應(yīng)機理Fig.11 Possible reaction mechanism for coupling of benzoic acid derivatives with azoles

3 結(jié)論與展望

本文對近年來銅催化芳雜環(huán)C－H鍵區(qū)域選擇性芳基化反應(yīng)的最新研究進展進行了綜述.各種銅鹽催化劑廉價易得以及輔以廉價低毒或無毒的配體，使其催化反應(yīng)常常表現(xiàn)出高區(qū)域／立體選擇性，這都成為銅在催化應(yīng)用中更受人們青睞和關(guān)注的原因.然而也應(yīng)注意到，目前銅催化活化C－H鍵區(qū)域性選擇性官能團化反應(yīng)仍存在一些局限：1）部分反應(yīng)仍需使用較高催化量甚至足量的銅鹽才能保證反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；2）反應(yīng)選擇性難以調(diào)控，多為銅催化sp2C－H鍵活化，而sp及sp3 C－H鍵反應(yīng)研究較少.因此銅催化的芳雜環(huán)C－H鍵區(qū)域性選擇性官能團化反應(yīng)研究還有待進一步提升，其潛在應(yīng)用領(lǐng)域還有待進一步拓展，相信在接下來的時間里，將會有更多的人關(guān)注和投身此研究之中，銅在此催化應(yīng)用領(lǐng)域?qū)泳G色、經(jīng)濟、實用和高效.

［1］ALBERICO D，SCOTT M E，LAUTENS M.Arylaryl bond formation by transition－metal－catalyzed direct arylation［J］.Chem.Rev.，2007，107（1）：174－238.

［2］MCGLACKEN G P，BATEMAN L M.Recent advances in aryl－aryl bond formation by direct arylation［J］.Chem.Soc.Rev.，2009，38（8）：2447－2464.

［3］DAUGULIS O，DO H Q，SHABASHOV D.Palladium－and copper－catalyzed arylation of carbon－h(huán)ydrogen bonds［J］.Acc.Chem.Res.，2009，42（8）：1074－1086.

［4］CHEN X，ENGLE K M，WANG D H，et al.Palladium（II）－catalyzed C－H activation／C－C cross－coupling reactions：versatility and practicality［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2009，48（28）：5094－5115.

［5］ACKERMANN L，VICENTE R，KAPDI A R.Transition－metal－catalyzed direct arylation of（hetero）arenes by C－H bond cleavage［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2009，48（52）：9792－9826.

［6］ZHANG M.Copper－catalyzed／mediated aromatic C－H bond functionalization［J］.Appl.Organomet.Chem.，2010，24（4）：269－284.

［7］PHIPPS R J，GRIMSTER N P，GAUNT M J.Cu（II）－catalyzed direct and site－selective arylation of indoles under mild conditions［J］.J.Am.Chem.Soc.，2008，130（26）：8172－8174.

［8］PHIPPS R J，GAUNT M J.A meta－selective coppercatalyzed C－H bond arylation［J］.Science，2009，323（5921）：1591－1597.

［9］HUANG G L，SUN H S，QIU X J，et al.Ligandfree copper－catalyzed Regioselective C－2arylation of imidazo［2，1－b］thiazoles［J］.Org.Lett.，2011，13（19）：5224－5227.

［10］STUART D R，F(xiàn)AGNOU K.The catalytic crosscoupling of unactivated arenes［J］.Science，2007，316（5828）：1172－1175.

［11］SAKAMOTO T，YONEHARA H，PAC C.Efficient oxidative coupling of 2－naphthols catalyzed by alumina－supported copper （Ⅱ）sulfate using dioxygen as oxidant［J］.J.Org.Chem.，1994，59（22）：6859－6861.

［12］KITAHARA M，UMEDA N，HIRANO K，et al.Copper－mediated intermolecular direct biaryl coupling［J］.J.Am.Chem.Soc.，2011，133（7）：2160－2162.

［13］NISHINO M，HIRANO K，SATOH T，et al.Copper－mediated and copper－catalyzed cross－coupling of indoles and 1，3－azoles：double C－H activation［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51（28）：6993－6997.

［14］NISHINO M，HIRANO K，SATOH T，et al.Copper－mediated C－H／C－H biaryl coupling of benzoic acid derivatives and 1，3－azoles［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2013，52（16）：4457－4461.