多發(fā)性硬化基于病程的分型（2013版）簡介

1996年，美國全國多發(fā)性硬化協(xié)會（US National Multiple Sclerosis Society，NMSS）的臨床試驗建議委員會（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis）根據(jù)對多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）專家的調(diào)查問卷確立了MS基于病程的臨床分型，旨在明確自然史和人口學研究的亞組定義、促進臨床試驗受試者的均質(zhì)化納入以及在醫(yī)生和MS患者之間的明確交流［1］，確定了復發(fā)緩解 型 （RRMS）、繼 發(fā) 進 展 型 （SPMS）、原 發(fā) 進 展 型（PPMS）和進展復發(fā)型（PRMS）四種類型，并給出了良性和惡性MS的定義。該分型很快進入臨床實踐并列入幾乎所有臨床試驗的納入標準。復發(fā)和進展是其基礎，但實際上兩者很難明確區(qū)分。基于當時的條件，僅用了臨床特點來進行分型，且并未對“復發(fā)（relapse）”做出明確定義。近年來隨著影像學和生物標志物研究的進展以及對MS的炎性反應和變性反應過程越來越明晰，對這些分型的重新認識提上了議事日程。

2010年3月，多發(fā)性硬化診治中心聯(lián)合會（Consortium of Multiple Sclerosis Centers，CMSC）召開了一個會議，并基于Lincoln等的修訂分型［2］提出了一個修改建議，引入了“亞臨床復發(fā)”這一分型并對原來的臨床分型進行有無疾病活動性的區(qū)分。1996版的執(zhí)筆者Lublin參加了會議。會議達成共識:（1）應該根據(jù)增強的T1新病變、明確的T2新病變或原有T2病變擴大來區(qū)分是否存在活動性炎性反應，來補充臨床分型的不足。（2）應該對MS的病程有更加嚴格的定義和分類。這次會議是2013版修訂前的一次熱身［3］。

2011年NMSS和歐洲MS治療和研究委員會（the European Committee for Treatment and Research in MS）聯(lián)合組成的專家委員會并邀請MS表型分組（the MS Phenotype Group）的專家一起，通過工作組方式開始重新考慮1996版分型。2012－10召開會議討論后提出下列建議［4］:

（1）保留1996年分型描述的基本內(nèi)容，并進一步闡明:臨床分型要以臨床作為基礎，基于現(xiàn)況和病史資料，且分型是動態(tài)的，可以轉(zhuǎn)化，如RR型轉(zhuǎn)化成SP型。

（2）增加新的分型:（1）臨床孤立綜合征（CIS）作為新的分型:由于臨床研究發(fā)現(xiàn)CIS患者具有MS的高風險且CIS患者的臨床試驗證實藥物治療能夠延緩CIS發(fā)展成確診的MS，故增加此分型。（2）影像孤立綜合征（RIS）尚未成為新的分型但正在評價中:由于影像學不具有特異性且缺乏脫髓鞘的臨床證據(jù)，故不納入新的分型，還需要進一步前瞻性地對高風險（無癥狀性脊髓病變、增強病變或腦脊液指標陽性）患者進行評價。

（3）SPMS的確切定義仍有困難:一般依靠病史回顧來確定該分型，還缺乏RRMS轉(zhuǎn)化成SPMS時間點的臨床、影像學、免疫學或病理學標準，需要自然史研究和臨床試驗資料形成數(shù)學模型來確定。

（4）PPMS仍作為一個分型:雖然臨床、影像學和遺傳學資料提示PPMS和SPMS的差異是相對的而非絕對的，但因缺乏進展期前的復發(fā)過程，目前仍然列為一個分型。

（5）基本MS分型的修正:原來復發(fā)型和進展型的分類無法充分反映疾病的現(xiàn)況，引入疾病活動性（disease activity）和疾病進展（disease progression）兩個術語可以補充基本分型狀態(tài)下的詳細狀況，更好反映與MS的病理學（炎性反應和變性反應）相關的臨床狀態(tài)，有助于預后評價、治療決策和臨床試驗的分層。

（6）活動性評價:建議對復發(fā)型 MS至少每年通過臨床和腦影像學評價1次疾病活動性，對進展型MS的隨訪間隔尚無共識；由于脊髓和腦病變活動性關系密切但單獨脊髓影像學隨訪的價值尚無充分研究，故除了有脊髓受累的臨床表現(xiàn)，無需脊髓影像學評價；評價的間隔可以根據(jù)具體情況縮短，但要注意隨訪中MRI圖像的前后可比性；在設定時間段內(nèi)無隨訪者為“無法確定活動性（activity indeterminate）”；納入活動性術語后，PRMS分型（即有活動性的PPMS）即可取消。

（7）持續(xù)性還是確證的惡化:由于“持續(xù)性（sustained）”的意義是永久性，且可能存在擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）持續(xù)性惡化但EDSS中不同功能系統(tǒng)中一些惡化而另一些改善的情況，因此該術語可能造成歧義，建議使用“確證的（confirmed）”殘疾累積這個術語來評價殘疾進展，定義為EDSS惡化持續(xù)超過幾個月，而無需考慮受累功能系統(tǒng)；更加嚴格的定義要求確證同一功能系統(tǒng)的功能惡化。

（8）進一步澄清疾病進展和殘疾進展:這些術語被原來描述因多次發(fā)作、嚴重發(fā)作恢復差或進入疾病進展階段所致的惡化，建議對加重使用“惡化（worsening）”這個術語，尤其是在復發(fā)期，而“進展（progression）”這個術語僅用于MS進展階段，無論是否還有疾病活動性。

（9）如何發(fā)現(xiàn)活動性和進展:除了上述臨床和影像學（增強病變和T2病變）表現(xiàn)外，患者報告的結(jié)局（patientreported outcomes，PRO）、MRI的其他指標（如腦容積、T1黑洞、磁化傳遞成像和彌散張量成像）、光學相干斷層掃描（OCT）、血液和腦脊液標志物以及電生理檢查尚無足夠證據(jù)有助于評價疾病活動性和進展而無法作為分型依據(jù)。

（10）良性和惡性MS:并非分型，而是對嚴重程度與時間關系的一個提示，通常需要回顧性明確（尤其是良性類型），且嚴重程度和疾病活動性在 MS具有顯著的改變和不可預測性，故這兩個術語應該謹慎使用。

會議形成規(guī)范了基于臨床資料分型修訂版的術語，并以流程圖（圖1和2）［4］的方式描述了分型過程。新的分型采用了表型（phenotype）的術語，表明新的分型較之前的臨床分型更加關注疾病炎性反應和變性反應的病理學實質(zhì)，將為MS的臨床、影像學、電生理、免疫學和遺傳學研究以及臨床試驗奠定更加可靠的基礎。

2013版分型中使用的術語:

（1）活動性疾病（active disease）:①臨床:復發(fā)，在無發(fā)熱或感染的情況下急性或亞急性起病的1次發(fā)作，出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能障礙加重，全部或部分恢復，和／或②影像學（MRI）:出現(xiàn)增強的T1低信號病變或者新的或明確增大的T2高信號病變。

圖1 1996版和2013版MS復發(fā)性疾病表型分類對比

圖2 1996版和2013版MS進展性疾病的表型分類對比

（2）進展性疾?。╬rogressive disease）:①臨床:有客觀記錄的穩(wěn)定增加的神經(jīng)功能障礙／殘疾，沒有明確的恢復（可有波動和穩(wěn)定期）。②影像學（MRI）:反映進展的影像學指標尚未確立或標準化，還無法用來描述單個患者的分型；正在評價的指標包括T1低信號病變的數(shù)量和容積的增加、腦容積的減少以及磁化傳遞成像和彌散張量成像的改變。

（3）惡化性疾病（worsening disease）:有記錄的因復發(fā)或進展性疾病所致的神經(jīng)功能障礙／殘疾增加，疾病進展（disease progression）這個術語僅用于MS進展期。

（4）確證的進展或惡化（confirmed progression or worsening）:在預設的時間間隔（如3、6或12個月）確證神經(jīng)功能障礙增加；由于神經(jīng)功能障礙仍然可能改善（尤其在復發(fā)性疾?。?，即使6或12個月時進展能夠確證，仍然建議不用持續(xù)性（sustained）這個術語。

［1］Lublin FD，Reingold SC.Defining the clinical course of multiple sclerosis:results of an international survey［J］.Neurology，1996，46:907－911.

［2］Lincoln JA，Cadavid D，Pollard J，et al.We should use magnetic resonance imaging to classify and monitor the course of multiple sclerosis［J］.Arch Neurol，2009，66:412－414.

［3］Cook SD，Dhib－Jalbut S，Dowling P，et al.Use of magnetic resonance imaging as well as clinical disease activity in the clinical classification of multiple sclerosis and assessment of its course:A report from an international CMSC consensus conference［J］.Int J MS Care，2012，14:105－114.

［4］Lublin FD，Reingold SC，Cohen JA，et al.Defining the clinical course of multiple sclerosis:The 2013revisions［J］.Neurology，2014，83:1－9.