鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷病1例病例報(bào)告

朱燕鳳 王慧君 吳冰冰 謝新寶 陸 怡 俞 蕙

1 病例資料

女，5歲。因“反復(fù)嘔吐2月余伴肝功能異常1月半”于2014年3月3日入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院。病程中患兒無發(fā)熱、寒戰(zhàn)和抽搐等表現(xiàn)。

患兒既往體健，無肝病史及類似病史，無血制品輸注史。其父母及一姐姐均體健，無類似病史，父母否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳疾病史。

圖3為患兒起病后的癥狀、體征、診斷和治療等重要臨床信息時(shí)間軸。

2 討論

先天性高氨血癥是一種較少見的先天性代謝異常疾病，是由于尿素合成的代謝異常，導(dǎo)致血氨增高，最終造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的疾病。其最常見的病因是尿素循環(huán)障礙。尿素循環(huán)過程包括5個(gè)步驟，共有6個(gè)酶參與，其中任何一個(gè)酶缺乏均可使尿素循環(huán)出現(xiàn)減少或終止，故臨床上將其分為6種類型:氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)Ⅰ缺陷、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷、OTC缺陷、精氨酸代琥珀酸合成酶缺陷、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷和精氨酸酶缺陷［1］。

圖2 本文病例血氨變化

圖3 本文病例及其家庭成員OTC基因測(cè)序結(jié)果

OTC是尿素循環(huán)關(guān)鍵酶之一，催化鳥氨酸和氨基甲酰磷酸生成瓜氨酸。OTC缺陷病(OTCD)是先天性尿素循環(huán)障礙中常見的類型，多為不完全性顯性或隱性X連鎖遺傳?。?］。在人群中的發(fā)病率為 1∶14 000［3］。根據(jù)起病時(shí)間將OTCD分為2種類型:新生兒急性起病型和新生兒后起病型(遲發(fā)型)。本文患兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，5歲時(shí)以嘔吐為首發(fā)癥狀就診，屬于遲發(fā)型。食欲不佳及嘔吐是高氨血癥最顯著的首發(fā)表現(xiàn)，年齡大者可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、癲 、情緒不穩(wěn)定、攻擊性行為和智力低下等，甚至出現(xiàn)昏迷［1］。本文患兒的臨床表現(xiàn)較典型，隨著血氨的升高(最高達(dá)498μmol·L-1)，臨床癥狀加重。高氨血癥患兒臨床表現(xiàn)與血氨濃度密切相關(guān)，血氨＞100μmol·L-1可表現(xiàn)為興奮及行為異常，200μmol·L-1左右可出現(xiàn)意識(shí)障礙和驚厥，＞400μmol·L-1可出現(xiàn)昏迷、呼吸困難，甚至猝死［4，5］。

OTCD為X連鎖顯性遺傳，男性病情常較女性重，除了血氨增高及肝功能異常外，血尿串聯(lián)質(zhì)譜有特征性的改變，主要表現(xiàn)為高鳥氨酸血癥、低瓜氨酸血癥、尿乳清酸增高［4，5］。本文患兒2次尿串聯(lián)質(zhì)譜中，僅1次尿乳清酸增高，為患兒經(jīng)連續(xù)性腎臟替代治療后血氨下降時(shí)，在藥物和飲食控制治療3 d后測(cè)血尿串聯(lián)質(zhì)譜檢查正常。血尿氨基酸的檢查對(duì)診斷OTCD非常重要，但陰性不能排除本病，在急性發(fā)作期送檢標(biāo)本可提高陽(yáng)性率。根據(jù)血尿氨基酸及尿有機(jī)酸的水平，還可鑒別引起高氨血癥尿素循環(huán)4種酶的缺陷［1，6，7］:血瓜氨酸降低、尿乳清酸升高為 OTCD;血瓜氨酸升高、尿乳清酸升高為瓜氨酸血癥Ⅰ型(精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥);血瓜氨酸升高、血精氨酸及尿乳清酸正常為瓜氨酸血癥Ⅱ型;血精氨酸升高為精氨酸血癥(精氨酸酶缺乏癥)。

氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)與肝臟均有很強(qiáng)的毒性作用，當(dāng)患兒血氨水平＞200μmol·L-1，且排除其他疾病的情況下可以考慮高氨血癥。大腦中的氨可被合成為谷氨酰胺以達(dá)到解毒的目的。當(dāng)血氨濃度明顯增高時(shí)，谷氨酰胺大量合成，導(dǎo)致大腦中的α-酮戊二酸被大量消耗。作為三羧酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，α-酮戊二酸缺乏會(huì)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，從而使神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝出現(xiàn)障礙，出現(xiàn)腦水腫，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)顱內(nèi)高壓、肝昏迷，并最終導(dǎo)致死亡［1］。本文患兒雖然入院前頭顱MRI及入院后頭顱CT無明顯異常，但EEG示腦電活動(dòng)明顯變慢，提示神經(jīng)系統(tǒng)受累。除了腦部病變，肝臟亦是主要的受累器官，OTC雜合子的女性則有肝腫大和不同的病理學(xué)變化，如脂肪變、肝炎癥病變、肝纖維化及糖原沉積等，電鏡下可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張，線粒體的彎曲及分支［8］。本文患兒肝穿刺病理示肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚塊形成，門管區(qū)纖維輕度增生伴個(gè)別纖維間隔形成，符合OTC雜合子的女性肝臟病理改變。

OTCD目前可以進(jìn)行基因水平的診斷，該基因位于Xp21.1，已在人類OTC基因中發(fā)現(xiàn)了341處突變與疾病相關(guān)［9］，OTC基因10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子都存在突變，而外顯子1和2突變比例較高。42%致病性突變與急性新生兒高氨血癥有關(guān)，21%存在于遲發(fā)型病例，37%存在于女性雜合子。絕大多數(shù)新生兒型OTCD的突變涉及位于蛋白內(nèi)部或活性位點(diǎn)的殘基，而遲發(fā)型患者的突變大多與遠(yuǎn)離活性位點(diǎn)或位于蛋白表面的殘基有關(guān)，多為外顯子突變［10，11］。本文患兒及其母親均測(cè)到OTC基因內(nèi)含子7的雜合缺失突變(c.717+2T＞T/C)，該突變位點(diǎn)為已報(bào)道OTCD的致病突變位點(diǎn)，引起剪切突變，產(chǎn)生截短蛋白。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒及其母親OTC基因內(nèi)含子7的雜合缺失插入突變(c.717+6_7het_indelTAATAATAG)，未見文獻(xiàn)報(bào)道，但HGMD(人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù))報(bào)道高氨血癥的c.717+8_717+23del16突變［12］，與本例發(fā)現(xiàn)的突變位置接近?；純焊赣H樣本未檢測(cè)到該內(nèi)含子區(qū)的突變。OTC基因位于X染色體，鑒于本文為女性患兒，母親具有與之相同的雜合型突變，推測(cè)為父源性X染色體基因失活，導(dǎo)致該基因功能喪失。該夫婦如再生育，女孩有50%為正常，50%為攜帶者，由于X染色體失活是隨機(jī)的，因此攜帶者女孩的臨床表型將難以預(yù)測(cè);男孩50%正常，50%為OCTD?？梢詾榛純耗赣H再孕時(shí)提供產(chǎn)前診斷參考。

OTCD的治療以長(zhǎng)期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎(chǔ)?？捎盟幬锝⒋x旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。治療期間應(yīng)避免應(yīng)激反應(yīng)和感染，急性高氨血癥昏迷者需行血液透析或腹膜透析和靜注降血氨藥物，以盡快清除過多的血氨。Leonard等［13］認(rèn)為當(dāng)血氨＞500μmol·L-1就應(yīng)進(jìn)行積極干預(yù)，行血液濾過或腹膜透析治療;新霉素和(或)乳果糖可減少腸道細(xì)菌產(chǎn)氨;肝移植是目前治療OTCD的有效治療方法，術(shù)后3年的生存率超過90%［14，15］。但肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前尚無統(tǒng)一的觀點(diǎn)。由于高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害是不可逆的，即使行肝移植術(shù)，術(shù)后部分受損的神經(jīng)系統(tǒng)功能仍不能恢復(fù)正常［15，16］。此外，長(zhǎng)期的飲食控制會(huì)導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)緩慢，也不利于肝移植的預(yù)后［17］。有學(xué)者主張?jiān)谀茌^好地控制血氨的前提下，待患兒體重增長(zhǎng)到8 kg時(shí)再行肝移植治療，若患兒出現(xiàn)急性肝衰竭或藥物治療降血氨效果不佳，應(yīng)立即行肝移植治療［15］。

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