黃連上清丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)商榷

杜得平 譚亞亞 喬蓉霞 陜西摩美得制藥有限公司(西安710075)

△西安正大制藥有限公司(西安710043)

▲陜西省食品藥品檢驗(yàn)所(西安710061)

黃連上清丸是極為常用的中成藥，臨床使用廣泛，是OTC乙類(lèi)產(chǎn)品，廣大患者自我藥療使用極為普遍。黃連上清丸歷版《中國(guó)藥典》均有收載，2009年又被收入《國(guó)家基本藥物目錄》(基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分)。

2010年版《中國(guó)藥典》收載的黃連上清丸劑型有水丸、水蜜丸、大蜜丸，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最為顯著的特點(diǎn)就是在原只測(cè)定黃連、黃柏中鹽酸小檗堿含量的基礎(chǔ)上，又增加了測(cè)定酒大黃中總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。筆者對(duì)2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了仔細(xì)的分析研究，認(rèn)為存在以下值得商榷的問(wèn)題:

1 水丸結(jié)合蒽醌含量限度偏高2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定，黃連上清丸中酒大黃含量為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H10O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計(jì)，每1g不得少于1.8mg;以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15H10O4)和大黃素(C15H10O5)的總量計(jì)，每1g 不得少于 0.7mg［1］。

2010年3月，《中國(guó)藥典》2010年版還未正式實(shí)施前，筆者按照2010年版藥典標(biāo)準(zhǔn)［1］對(duì)本單位正在生產(chǎn)的品種進(jìn)行了檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)器材如下:

Agilent1260高效液相色譜儀。MS105DU型電子分析天平(Max=120g，d=0.01mg，梅特勒-托利多儀器有限公司)。實(shí)驗(yàn)所用對(duì)照品均為中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，供含量測(cè)定用。樣品為本公司提供。乙腈為色譜純，其他試劑為分析純，水為純化水。

實(shí)驗(yàn)方法完全按照《中國(guó)藥典》2010年版(一部)黃連上清丸大黃含量測(cè)定方法操作［1］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連上清丸(水丸)的酒大黃含量中蒽醌總量符合2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，但部分批號(hào)的結(jié)合蒽醌含量達(dá)不到2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)(所投大黃藥材符合2005年版《中國(guó)藥典》規(guī)定)。為了在正式執(zhí)行2010年版《中國(guó)藥典》時(shí)黃連上清丸(水丸)成品中酒大黃結(jié)合蒽醌含量達(dá)到新版藥典標(biāo)準(zhǔn)要求，根據(jù)檢驗(yàn)測(cè)試數(shù)據(jù)，制定了大黃藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)高于2010年版《中國(guó)藥典》大黃藥材標(biāo)準(zhǔn)。

由于大黃藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)高于2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，采購(gòu)困難且價(jià)格很高，致使黃連上清丸(水丸)生產(chǎn)成本上漲。

筆者統(tǒng)計(jì)了實(shí)施2010年版《中國(guó)藥典》以來(lái)，連續(xù)生產(chǎn)的27批黃連上清丸(水丸)生產(chǎn)數(shù)據(jù)(見(jiàn)表1)，從中可以看出，黃連上清丸(水丸)細(xì)粉和成品的酒大黃含量的蒽醌總量(以總大黃素和總大黃酚的總量計(jì))在制丸前后幾乎無(wú)變化，但結(jié)合蒽醌(以大黃素和大黃酚的總量計(jì))在制丸后下降了60%。經(jīng)過(guò)分析，筆者認(rèn)為，水丸制劑生產(chǎn)時(shí)不添加任何輔料，生產(chǎn)過(guò)程唯一用到的是潤(rùn)濕劑純化水，結(jié)合蒽醌大量下降是由于生產(chǎn)過(guò)程中加入了純化水，在濕、熱的狀態(tài)下時(shí)間長(zhǎng)，一般要經(jīng)過(guò)起模、泛丸、干燥、打光、再干燥等工序，需要大約24h甚至更長(zhǎng)的時(shí)間;純化水是在室溫下加入細(xì)粉中起模、泛丸，室溫下維持時(shí)間長(zhǎng)，在此過(guò)程中，在酶的催化作用下，結(jié)合蒽醌大量水解為游離蒽醌。所以，黃連上清丸(水丸)制丸前后蒽醌總量(以總大黃素和總大黃酚的總量計(jì))幾乎無(wú)變化，而結(jié)合蒽醌大量水解，減少了60%。

蜜丸生產(chǎn)過(guò)程不用純化水，受濕、熱時(shí)間很短，一般不超過(guò)2h，只在和坨加入煉蜜時(shí)受濕、熱;且煉蜜是在約100℃時(shí)加入細(xì)粉中，溫度高，還可破壞酶，抑制酶的催化水解的作用。筆者將黃連上清丸細(xì)粉按照2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸大蜜丸的制法，制成大蜜丸(每100g細(xì)粉加煉蜜160g，為2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定加蜜量的中間值)，測(cè)定其酒大黃含量，見(jiàn)表2。由表2數(shù)據(jù)可以看出，大蜜丸制丸前后結(jié)合蒽醌幾乎沒(méi)有水解。(大蜜丸含量測(cè)試數(shù)據(jù)略高于細(xì)粉含量測(cè)試數(shù)據(jù)，原因可能是大蜜丸制樣量少，僅52g，少量熱的煉蜜粘附于蒸發(fā)皿內(nèi)壁，未能充分與細(xì)粉混合有關(guān))。

表1 黃連上清丸(水丸)中酒大黃含量測(cè)定數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 單位:mg/g

筆者還計(jì)算了2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下水蜜丸、大蜜丸、水丸的酒大黃含量，折合為不含輔料的藥粉中酒大黃含量，見(jiàn)表3。由表3可以看出，2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸各劑型酒大黃含量基本一致，但水丸與蜜丸生產(chǎn)過(guò)程存在顯著差異，其結(jié)合蒽醌的限量不應(yīng)完全一致，水丸的酒大黃中結(jié)合蒽醌含量限度標(biāo)準(zhǔn)制定偏高。鑒于結(jié)合蒽醌生產(chǎn)過(guò)程水解60%的情況，通過(guò)計(jì)算，筆者認(rèn)為黃連上清丸(水丸)中酒大黃含量宜為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H100O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計(jì)，每1g不得少于1.8mg(與2010年版《中國(guó)藥典》一致);以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15Hl0O4)和大黃素(C15Hl0O5)的總量計(jì)，每1g不得少于0.25mg(因?yàn)樗璧纳a(chǎn)過(guò)程特殊，理論應(yīng)該為0.28mg，考慮生產(chǎn)過(guò)程的波動(dòng)，宜為0.25mg)。

表2 黃連上清丸(大蜜丸)中酒大黃含量測(cè)定數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)單位:mg/g

表3 2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸中酒大黃含量限度對(duì)比

2 以結(jié)合蒽醌為測(cè)定指標(biāo)控制質(zhì)量，與黃連上清丸功能主治不相吻合黃連上清丸為清熱瀉火藥，功能為散風(fēng)清熱，瀉火止痛。臨床用于風(fēng)熱上攻，肺胃熱盛所致頭暈?zāi)垦?、爆發(fā)火眼、牙齒疼痛、口舌生瘡、咽喉腫痛、耳痛耳鳴、大便秘結(jié)、小便短赤［1］。這些癥狀主要為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)的病原體感染所致，對(duì)癥治療應(yīng)該是抗菌消炎。大黃中結(jié)合蒽醌的藥理作用主要是瀉下作用，但是大黃中二蒽酮番瀉葉苷A的瀉下作用最強(qiáng)烈［3］，而游離蒽醌的藥理作用主要是抗菌消炎［2，3，4，6，7］;近幾年研究發(fā)現(xiàn)游離蒽醌大黃素也有瀉下作用［4］。黃連上清丸以清熱瀉火即抗菌消炎為主，兼有治療因熱盛所致便秘的作用，因此，黃連上清丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中宜規(guī)定總蒽醌和游離蒽醌的含量，而不是總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。

2010年版《中國(guó)藥典》中麻仁丸的大黃含量標(biāo)準(zhǔn)制定非常合理，麻仁丸潤(rùn)腸通便，以瀉下作用為主，其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。

3 黃連上清丸酒大黃含量控制與大黃藥材含量控制不一致2010年版《中國(guó)藥典》大黃藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚五種成分的總量作為控制含量的指標(biāo)［5］，而黃連上清丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以總大黃酚、總大黃素總量以及結(jié)合蒽醌中的大黃酚和大黃素總量作為控制含量的指標(biāo)［1］，兩者不一致。那么，生產(chǎn)企業(yè)在檢驗(yàn)大黃藥材時(shí)，首先要按照2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)五項(xiàng)成分的和，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)后;再按照內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算其中的大黃酚和大黃素的總量及結(jié)合蒽醌的總量是否滿(mǎn)足黃連上清丸的生產(chǎn)要求。這樣就大大增加了生產(chǎn)企業(yè)的工作量，如果黃連上清丸酒大黃含量控制與大黃藥材含量控制保持一致，比較利于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制。

4 討論與建議4.1 在2015年版《中國(guó)藥典》實(shí)施前，建議盡快以更正的方式，將2010年版《中國(guó)藥典》中黃連上清丸(水丸)含量限度修訂為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H10O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計(jì)，水丸每1g不得少于1.8mg;以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15H10O4)和大黃素(C15H10O5)的總量計(jì)，水丸每1g不得少于0.25mg。這樣有利于生產(chǎn)企業(yè)組織生產(chǎn)、降低成本，同時(shí)也不影響黃連上清丸的治療效果;并可使該標(biāo)準(zhǔn)更客觀，避免部分生產(chǎn)企業(yè)為了達(dá)到2010年版《中國(guó)藥典》黃連上清丸的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，而改變黃連上清丸(水丸)的制法。

4.2 在編纂2015年版《中國(guó)藥典》時(shí) 建議將黃連上清丸中酒大黃的含量測(cè)定指標(biāo)修訂為控制蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚五項(xiàng)成分的和以及游離蒽醌，一方面與大黃藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致，另一方面有利于保證其功效。

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