藥師參與嚴(yán)重腹腔感染患者的會(huì)診與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張晉萍，張海霞，楊 賢，吳秋惠，謝 菡

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008

大腸埃希菌是院內(nèi)感染最常見的致病菌[1]，可引發(fā)尿路感染、血液感染、醫(yī)院獲得性肺炎及各種腹腔內(nèi)感染[2]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，其對(duì)多種抗菌藥物表現(xiàn)出不同程度的耐藥，已成為目前抗感染治療中面臨的難題之一[3]。

本文通過臨床藥師對(duì)1例吞入刀片后腹腔嚴(yán)重感染患者的2次會(huì)診，介紹了藥師如何參與臨床藥物治療團(tuán)隊(duì)、為患者制定給藥方案并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程。

1 病例概況

患者，男性，32歲，身高174 cm，體質(zhì)量55 kg，因“腹痛八天，腸破裂穿孔，術(shù)后五天”于2013-09-19入住我院普外科。患者1年前曾吞入刀片，傷及消化道，未予正規(guī)治療。09-13在我院行剖腹探查術(shù)，術(shù)后抗感染治療4天，患者于09-17自動(dòng)出院。出院后發(fā)熱，又于09-19再次入住普外科。

患者無(wú)高血壓、糖尿病病史，10年前外傷后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行脾切除手術(shù)，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36.4 ℃，P 102 次/分，R 20 次/分，BP 118/72 mmHg。神清，精神差。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 17.0×109·L-1，N 73.5%，Hb 117 g·L-1；血生化：ALT 24.8 U·L-1，AST 20.7 U·L-1，Cr 53 μmol·L-1，CRP 152 mg·L-1；腹部 CT：腹腔膿腫可能。

入院診斷：①腸破裂穿孔術(shù)后；②升結(jié)腸造瘺術(shù)后；③腹部切口感染；④脾切除術(shù)后。

2 抗感染治療經(jīng)過

2.1 第一次住院手術(shù)

09-13在我院行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見腸壁間廣泛粘連，肝區(qū)橫結(jié)腸破裂穿孔，刀片突出腸壁外，伴大便滲出，小腸腸管嚴(yán)重充血水腫，表面有膿苔附著，去除膿苔后見腸管破裂穿孔，行“復(fù)雜粘連松解術(shù)+結(jié)腸異物取出術(shù)+部分小腸、結(jié)腸切除術(shù)+結(jié)腸造口術(shù)”。術(shù)后使用頭孢呋辛聯(lián)合奧硝唑抗感染治療4天，患者于09-17自動(dòng)出院。

2.2 第二次住院手術(shù)

患者出院后自行恢復(fù)經(jīng)口飲食，后出現(xiàn)持續(xù)性腹痛腹脹伴畏寒發(fā)熱，體溫最高38.5℃，造瘺口有排氣排便，為求進(jìn)一步治療，09-19再次入院。

患者再次入院后予抗感染、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持治療?？垢腥局委熛群笫褂妙^孢呋辛、奧硝唑、左氧氟沙星等。09-20、09-22兩次分泌物培養(yǎng)均檢出肺炎克雷伯菌。09-23行“剖腹探查術(shù)+腸粘連松解術(shù)+膿腔沖洗引流+空腸造瘺術(shù)”，術(shù)中見切口下方有淡黃色糞臭液體約50 mL，腸管與腹壁以及腸管之間廣泛粘連，小腸明顯擴(kuò)張積氣積液，結(jié)腸造口上方與肝臟之間可探及一大膿腔，周圍包裹，內(nèi)有黃色糞臭液體約300 mL。術(shù)后診斷：①腸破裂穿孔術(shù)后；②升結(jié)腸造瘺術(shù)后；③腹腔膿腫；④腸粘連；⑤腹部切口感染；⑥脾切除術(shù)后。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，予頭孢吡肟2.0 g靜滴12 h抗感染治療。

2.3 第一次會(huì)診

09-24患者從ICU轉(zhuǎn)回普外科。09-26分泌物培養(yǎng)示糞腸球菌、星座鏈球菌及奇異變形桿菌；腹腔膿液培養(yǎng)示糞腸球菌、奇異變形桿菌及大腸埃希菌。09-27因切口感染伴脂肪液化，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。藥師了解病情后，建議：①停用頭孢吡肟，改用美羅培南1.0 g靜滴q8h、聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g靜滴q12h抗感染；②靜滴萬(wàn)古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測(cè)血藥濃度；③繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持；④用藥后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化，復(fù)查腹腔膿液及切口分泌物培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)；⑤觀察腹部感染控制情況，必要時(shí)加用氟康唑預(yù)防二重感染，根據(jù)感染控制情況及時(shí)調(diào)整給藥方案。臨床采納上述建議。

2.4 第二次會(huì)診

10-07分泌物培養(yǎng)示大腸埃希菌，全耐藥。普外科再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。藥師會(huì)診建議：①做好切口部位換藥工作，及時(shí)移除感染源；②繼續(xù)美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染，萬(wàn)古霉素調(diào)整為0.5 g靜滴q8h；③繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化，復(fù)行病原學(xué)檢查?；颊哐Ｒ?guī)、體溫正常5天后，臨床停用美羅培南與萬(wàn)古霉素，繼用氟康唑至10-12。

患者住院過程中治療用藥及病原學(xué)檢查結(jié)果詳見表1、表 2。

表1 抗感染治療方案

3 用藥分析

3.1 腹腔感染常見致病菌與藥物選擇

患者10年前行脾切除術(shù)，免疫功能受損；一年前吞下刀片，未行正規(guī)治療。本次在我院行剖腹探查術(shù)，見腹腔內(nèi)腸壁間廣泛粘連，橫結(jié)腸破裂穿孔伴大便滲出，小腸腸管嚴(yán)重充血水腫，表面膿苔附著，去除膿苔后見腸管破裂穿孔，雖經(jīng)抗感染治療，但療程不足， 患者術(shù)后發(fā)熱，WBC 17.0×109·L-1，CRP 152 mg·L-1，提示感染較重。此患者的腹腔感染已不具備原有腹膜炎的典型臨床特征和對(duì)治療的反應(yīng)，被稱為第三型腹膜炎（tertiary peritonitis），通常表現(xiàn)為腹部范圍不定的蜂窩組織炎和多發(fā)膿腫[4]。

中國(guó)SMART研究提示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是腹部感染頭號(hào)細(xì)菌，其中大腸埃希菌占49.2%，肺炎克雷伯菌占66.1%[5-6]。對(duì)于下消化道穿孔或破裂，細(xì)菌污染要嚴(yán)重得多，厭氧菌（主要是脆弱類桿菌）參與的混合感染機(jī)會(huì)很大，主要表現(xiàn)為在感染后期引起膿腫形成，而腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌導(dǎo)致的腹部感染也不能排除。因此，抗感染治療應(yīng)考慮覆蓋上述可能的各病原菌。對(duì)于第三型腹膜炎來(lái)說(shuō)，其細(xì)菌譜尤其復(fù)雜多變，因此常須聯(lián)合用藥。對(duì)于危及生命的重度腹腔感染，抗菌藥物初始治療必須有足夠的力度，力爭(zhēng)迅速扭轉(zhuǎn)局面，不可循一定之規(guī)逐步升級(jí)，以免貽誤救治時(shí)機(jī)[4]。故患者術(shù)后僅使用頭孢吡肟抗感染力度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠[4]。

3.2 第一次會(huì)診方案制定依據(jù)

患者入院后，先后使用頭孢呋辛、奧硝唑、左氧氟沙星等抗感染，09-23再次行腹腔手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔污染、感染嚴(yán)重，術(shù)后頭孢吡肟抗感染4天，腹腔膿腫、腹部切口感染控制不佳。

09-26 血常規(guī)示：WBC 20.4×109·L-1，N 83.1%；血生化示：Cr 40 μmol·L-1，CRP 83.5 mg·L-1；腹腔膿液培養(yǎng)示：大腸埃希菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌；切口分泌物培養(yǎng)示：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌、星座鏈球菌。其中，第三代頭孢菌素均顯示耐藥，第四代頭孢菌素顯示中介，碳?xì)涿赶╊愃幬镲@示敏感，因此須警惕細(xì)菌可能同時(shí)產(chǎn) AmpC、ESBLs酶。

對(duì)于產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復(fù)合制劑等，也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇氨基糖苷類、氟喹諾酮類與上述抗菌藥物聯(lián)合治療[7]。對(duì)于產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌，治療時(shí)應(yīng)放棄使用青霉素類和頭孢菌素類,也不用添加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑,可用四代頭孢或碳青霉烯類[4]。目前，產(chǎn)AmpC、ESBLs酶菌株對(duì)亞胺培南等碳?xì)涿赶╊愃幬锉３指叨让舾行訹8]?；颊吒文I功能正常，根據(jù)其體重和血肌酐，計(jì)算其肌酐清除率為148.8 mL·min-1，所用藥物可按正常劑量。藥師會(huì)診時(shí)建議停用頭孢吡肟，改用美羅培南1.0 g靜滴q8h、聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g靜滴q12h抗感染。

表2 病原學(xué)檢查情況

3.3 第二次會(huì)診方案制定依據(jù)

10-07切口分泌物培養(yǎng)示：大腸埃希菌，全部藥物耐藥。臨床藥師分析：10-03萬(wàn)古霉素血藥濃度（谷）為 6.70 mg·L-1，低于目標(biāo)范圍（嚴(yán)重感染 15～20 mg·L-1）；10-06 WBC 8.6×109·L-1，N 62.4% ，CRP 18.5 mg·L-1；10-07 WBC 8.6 ×109·L-1，N 70.4% ，CRP 12.6 mg·L-1；09-30 分泌物培養(yǎng)示：肺炎克雷伯菌，對(duì)頭孢西丁、亞胺培南敏感，其余藥物耐藥；糞腸球菌，全部藥物敏感。除病原學(xué)檢查結(jié)果外，患者還表現(xiàn)腹腔引流管已無(wú)液體引出，切口雖有黃色稀便樣液體引出，量漸少，體溫正常已達(dá)6天，血常規(guī)、CRP等均較前有明顯好轉(zhuǎn)。

藥師會(huì)診時(shí)建議繼續(xù)使用美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染，萬(wàn)古霉素用法用量調(diào)整為0.5 g靜滴q8h；加強(qiáng)切口部位換藥，及時(shí)消除感染源；繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持，并復(fù)查血常規(guī)、血生化、病原學(xué)檢查。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1 抗感染治療方案與療效監(jiān)護(hù)

臨床藥師會(huì)診時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果更改治療方案，使用美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素。用藥過程中，除監(jiān)測(cè)切口及引流情況、體溫、血常規(guī)、CRP等感染指標(biāo)外，還需監(jiān)測(cè)肝腎功能變化。

10-07 臨床藥師再次會(huì)診時(shí)，WBC、N、CRP 等感染指標(biāo)逐漸回落到正常水平，體溫也恢復(fù)正常，提示治療有效。藥師建議繼續(xù)使用上述藥物，同時(shí)加強(qiáng)換藥。10-15患者好轉(zhuǎn)后出院。

4.2 給藥劑量

血生化監(jiān)測(cè)示患者肝功能正常，血肌酐波動(dòng)在47～55 μmol·L-1，計(jì)算其肌酐清除率在 132.6～155.2 mL·min-1。因此，患者所用藥物均可給予正常劑量。

4.3 血糖、血壓控制情況

患者住院期間行腸外營(yíng)養(yǎng)支持，進(jìn)行了血糖、血壓監(jiān)測(cè)，兩項(xiàng)指標(biāo)均控制在正常范圍內(nèi)。

4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

患者使用抗感染藥物期間，須關(guān)注有無(wú)皮疹、頭痛、失眠、癲癇發(fā)作等癥狀；使用腸外營(yíng)養(yǎng)期間，觀察有無(wú)腹瀉、腹痛、靜脈炎等不良反應(yīng)。

5 小 結(jié)

腸桿菌科細(xì)菌通過產(chǎn)ESBLs、AmpC酶等對(duì)一些抗菌藥物表現(xiàn)為耐藥。臨床藥師參與抗菌藥物治療方案制定時(shí)，須了解患者感染的特點(diǎn)、嚴(yán)重程度、肝腎功能狀況，在細(xì)菌耐藥最新研究進(jìn)展以及相關(guān)臨床診治指南指導(dǎo)下，正確解讀藥敏報(bào)告，依據(jù)PK/PD原理，為患者制定合適的藥物治療方案，并做好療效觀察、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物相互作用審核，及時(shí)調(diào)整治療方案，確?；颊咧委煹陌踩?、有效。

[1]Hoban DJ,Bouchillon SK,Hawser SP,et al.Trends in the frequency of multiple drug-resistant Enterobacteriaceae and their susceptibility to ertapenem,imipenem,and other antimicrobial agents:data from the Study for Monitoring AntimicrobialResistanceTrends2002 to 2007[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2010,66(1):78-86.

[2]呂 媛，王 珊.衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2011年度腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè) [J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（12）：937-40，947.

[3]Pournaras S,Protonotariou E,Voulgari E,et al.Clonal spread of KPC-2 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae strains in Greece[J].J Antimicrob Chemother,2009,64(2):348-52.

[4]《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》撰寫協(xié)作組.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見Ⅲ[J].中華外科雜志，2003，41（8）：629-30.

[5]Hawser SP,Bouchillon SK,Hoban DJ,et al.In vitro susceptibilities ofaerobic and facultative anaerobic Gram-negative bacilli from patients with intraabdominal infections worldwide from 2005-2007:resrlts from the SMART study[J].Int J Antimicrob Agents,2009,34(6):585-8.

[6]Hawser SP,Bouchillon SK,Hoban DJ,et al.Emergence of high levels of extended-spectrum β-lactamase-producing Gram-negative bacilli in the asia-pacific region:data from the study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART)Program,2007[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(8):3280-4.

[7]產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家委員會(huì).產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí) [J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2010，4（2）：207-14.

[8]黃曉群.產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的大腸埃希菌藥敏分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2009，20（10）：126-7.