我國藥物警戒體系建設(shè)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢*

黃莉婷，陸世娟，陸朝甫

廣西浦北縣人民醫(yī)院，廣西 浦北 535300

1 藥物警戒概述

1.1 藥物警戒的起源與發(fā)展

藥物警戒 （Pharmacovigilance，PV） 的提法于1974年在法國問世，其最初的解釋為“監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備處置可能來自藥物的危害”，著重強調(diào)藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）的監(jiān)測。2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定藥物警戒不僅涉及藥物ADR，還涵蓋其它所有與藥物相關(guān)的科學(xué)研究與活動[1]。截止2002年，世界上已經(jīng)有65個國家成立了藥物警戒中心[1]，將藥物警戒貫穿于藥物研究、藥物審批、藥物上市的整個生命周期。

藥物警戒主要是在整個藥物生命周期中對藥物進行包括有效性、安全性及經(jīng)濟性的評估，指導(dǎo)和監(jiān)督臨床合理用藥，防范藥物不良事件的發(fā)生，并對民眾進行藥物相關(guān)知識的普及，全面提高公眾的健康權(quán)益，維持社會的和諧穩(wěn)定[2]?？梢姡幬锞涞耐菩胁粌H保障民眾的生命安全，還節(jié)約寶貴的衛(wèi)生資源，具有重要的社會效益和經(jīng)濟效益。

1.2 藥物警戒與藥物ADR監(jiān)測及上市后再評價的聯(lián)系與區(qū)別

藥物警戒和藥物ADR監(jiān)測及藥物上市后再評價有著緊密的聯(lián)系，但它們之間并不完全等同。藥物警戒除涵蓋藥物ADR監(jiān)測外，還包括上市后藥物的再評價和藥物ADR的預(yù)警。它們之間的聯(lián)系與區(qū)別見表1。

表1 藥物警戒與藥物ADR監(jiān)測及上市后再評價的聯(lián)系與區(qū)別

1.3 藥物警戒方法

收集與分析藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)是藥物警戒開展的基礎(chǔ)。開展藥物警戒方法是多樣的，目前較為常用的有：志愿報告體系、定點監(jiān)測、處方事件監(jiān)測、病例對照研究等[1，5]。

（1）志愿報告體系。志愿報告體系（或自發(fā)報告體系）是藥物警戒工作的基本方法，在全球范圍內(nèi)的ADR監(jiān)測中被廣泛使用。它主要依靠醫(yī)務(wù)人員或志愿者向各級藥物警戒中心報告不良事件或反應(yīng)；但存在漏報的現(xiàn)象。（2）定點監(jiān)測。定點監(jiān)測是一種主動監(jiān)測方法。它通過在定點監(jiān)測單位檢查病史或與醫(yī)務(wù)人員及患者接觸的方式來保障數(shù)據(jù)的精確與完整，因此可以獲取被動監(jiān)測中無法得到的數(shù)據(jù)。定點監(jiān)測存在的缺點主要為選擇偏倚、費用較高和病例數(shù)少。（3）處方事件監(jiān)測。處方事件監(jiān)測是根據(jù)處方或其它醫(yī)療材料獲取患者信息，繼而在既定時間內(nèi)向醫(yī)務(wù)人員或患者發(fā)出跟蹤問卷，從而獲取患者轉(zhuǎn)歸材料。應(yīng)答率低、數(shù)據(jù)分散及患者隱私泄露是這個方法的主要不足。（4）病例對照研究。從已有的數(shù)據(jù)庫或資料中獲取確定病例（或事件），再從病例同源的人群中挑選非病例(或事件)進行對照。對照組中暴露的患病率代表人群源暴露的患病率，欲研究ADR與藥物的關(guān)系或確定ADR的危險因素時，這個方法較為理想。但此方法依舊存在選擇偏倚和信息可靠性低的問題。

2 我國藥物警戒體系建設(shè)進展

2.1 我國藥物警戒體系相關(guān)法規(guī)

雖然藥物ADR監(jiān)測體系、藥物上市后再評價及藥物警戒體系的監(jiān)測范圍及目的有所不同，但也有著緊密的聯(lián)系。藥物警戒不僅涵蓋藥物ADR監(jiān)測，還包含上市后藥物的再評價和藥物ADR的預(yù)警[6]。近年來，我國藥物警戒體系發(fā)展迅速：1998年，我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》就明確指出制藥企業(yè)應(yīng)設(shè)立投訴與ADR報告制度，一旦遇到重大事件，須及時向有關(guān)部門報告。隨后，《藥品管理法》（2001年）、《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》（2002年）、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（局令第7號，2004年）等一系列法律法規(guī)陸續(xù)頒布，推動了我國藥物警戒的發(fā)展和藥物ADR突發(fā)事件預(yù)警機制的建立。2011年，衛(wèi)生部頒布了新的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號）在局令第7號文的基礎(chǔ)上，進一步加大了ADR監(jiān)測和監(jiān)管力度，細化了各個條款，為落實藥物ADR監(jiān)測和藥物安全性監(jiān)管提供了依據(jù)。我國醫(yī)藥衛(wèi)生行政管理部門為保障民眾的用藥安全付出了不懈的努力。

2.2 我國藥物警戒組織體系

世界多國都建立了自己的藥物警戒中心，而其中較為典型的藥物警戒體系是美國的 “中央系統(tǒng)”和法國的“地方系統(tǒng)”[6]?！爸醒胂到y(tǒng)”即單獨設(shè)立國家藥物警戒中心，而不在下級區(qū)域設(shè)置地方藥物警戒機構(gòu)。這種系統(tǒng)有利于數(shù)據(jù)的傳遞、數(shù)據(jù)庫以及信息處理和反饋的整體管理，但不利于對報告來源進行隨訪調(diào)查及信號反饋?！暗胤较到y(tǒng)”即在各個地區(qū)設(shè)立藥物警戒中心，負責本地區(qū)內(nèi)的ADR監(jiān)測工作，對收集的報告進行評價后再上報至國家中心。

我國采用“地方系統(tǒng)”的模式，目前已經(jīng)基本實現(xiàn)省級ADR監(jiān)測中心的建立，其中多個地區(qū)還成立了省級以下的ADR監(jiān)測中心，全國的ADR監(jiān)測組織體系已經(jīng)初見雛形[1]。一旦發(fā)現(xiàn)藥物ADR/事件，各級用戶可通過國家藥物ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進行在線呈報[7]。盡管國家投入了大量精力進行ADR監(jiān)測體系建設(shè)，但仍然存在諸多問題：（1）我國在ADR監(jiān)測方面的法律法規(guī)框架已初步建立，但條款大多是原則性的，缺乏全面的、具體的、可操作性的細化規(guī)定，造成了行政監(jiān)管部門在監(jiān)督執(zhí)法時缺乏法律依據(jù)[7]；（2）存在藥物ADR漏報率高、信息收集量少、報表質(zhì)量低、數(shù)據(jù)評價和利用不充分等問題，難以實現(xiàn)對藥物進行真實、全面的監(jiān)測；（3）ADR監(jiān)測體系并不等同于藥物警戒體系，我國的藥物警戒體系還需要很長的一段時間來加強和完善，建設(shè)工作任重道遠。

3 藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測評價數(shù)據(jù)在藥物警戒中的作用及意義

信息是鏈接各個環(huán)節(jié)的樞紐和橋梁，在藥物的風險管理中尤為重要。開展藥物警戒即通過對藥物風險信息進行一系列的分析與處理，從而實現(xiàn)對藥物風險的預(yù)防或控制。能否發(fā)現(xiàn)藥物安全信號，進行用藥的合理性評估，很大程度上取決于所獲取的信息質(zhì)量。

藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測評價數(shù)據(jù)是藥物風險信息中的重要內(nèi)容，是通過醫(yī)療機構(gòu)進行藥物管理及診療過程中獲取的。由于醫(yī)療機構(gòu)是診療疾病的主要地點，也是使用藥物最集中的場所（目前我國患者使用的絕大多數(shù)藥物及90%以上的可疑藥物ADR報告均來自醫(yī)療機構(gòu)[9]），所以醫(yī)療機構(gòu)及衛(wèi)生專業(yè)人員在藥物警戒和藥物ADR監(jiān)測中的作用顯得特別重要，藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測評價數(shù)據(jù)在藥物警戒中的地位也不可小覷。

藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與評價數(shù)據(jù)在藥物警戒中的作用及意義主要體現(xiàn)在：（1）醫(yī)療機構(gòu)是藥物使用的集散地，在醫(yī)療機構(gòu)中進行藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測，所獲取的數(shù)據(jù)信息較為豐富和真實；（2）數(shù)據(jù)源于醫(yī)療機構(gòu)，可以切實反映日常醫(yī)療活動中可能出現(xiàn)的ADR；（3）提高病例的隨訪率，便于對安全信號進行追蹤，繼而獲取精確、有效的藥物安全信息。

然而，由于醫(yī)護人員日常工作較為繁忙，ADR的相關(guān)知識較為薄弱，再加上擔心上報藥物ADR引來醫(yī)療糾紛，一般沒有足夠的動力上報藥物ADR，繼而導(dǎo)致ADR報告的分析與評價失去了真實性、可靠性和科學(xué)性。因此，除了加強對醫(yī)務(wù)人員的教育培訓(xùn)，進一步強化宣傳，使其認識到上報藥物ADR的重要性之外，有關(guān)部門還應(yīng)積極開發(fā)藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測評價數(shù)據(jù)的采集工具，在不明顯增加醫(yī)護人員工作量的前提下采集藥物警戒所需數(shù)據(jù)，實現(xiàn)藥物警戒體系數(shù)據(jù)采集的人性化、自動化和標準化。據(jù)報道[9]，結(jié)合醫(yī)院電子病歷，日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院開發(fā)了一套數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，應(yīng)用于藥物上市后的監(jiān)測，從而廢除紙質(zhì)版病歷報告表的填寫，提高監(jiān)測數(shù)據(jù)的質(zhì)量，有效降低藥物上市后監(jiān)測成本，降低漏報率。

4 藥物警戒體系機構(gòu)設(shè)置規(guī)劃

我國藥物警戒體系建設(shè)起步較晚，目前還沒有形成一套完整的體系。2007年，第一屆中國藥物警戒研討會決定在藥物ADR監(jiān)測體系基礎(chǔ)上建立藥物警戒制度。由此，我國的藥物警戒體系機構(gòu)設(shè)置借鑒法國“地方系統(tǒng)”的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物ADR監(jiān)測的實際，將醫(yī)療機構(gòu)納入藥物警戒體系之中（見圖1），讓醫(yī)療機構(gòu)這個作為使用藥物的主體單位，承擔起保障民眾用藥安全的神圣使命。只有讓醫(yī)療機構(gòu)承擔起部分藥物警戒工作，才能客觀地評價藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟性，進而對醫(yī)療機構(gòu)臨床用藥提出合理的指導(dǎo)和決策意見，促進和提升我國的整體用藥水平。

圖1 我國藥物警戒體系機構(gòu)設(shè)置規(guī)劃示意圖

5 我國藥物警戒體系的發(fā)展趨勢

5.1 藥物監(jiān)測評價數(shù)據(jù)庫

藥物ADR數(shù)據(jù)庫是實施藥物警戒的基礎(chǔ)，目前美國、法國、歐盟等已經(jīng)建立了類似的數(shù)據(jù)庫[6]，用于存儲藥物在醫(yī)療使用或者臨床試驗中出現(xiàn)的可疑ADR報告，以便于藥物主管單位對這些數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析和評估，及時檢測出與藥物有關(guān)的潛在安全性信號，降低藥物安全風險。

全球性藥物ADR監(jiān)測機構(gòu)——烏普薩拉監(jiān)測中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）是 WHO 藥物監(jiān)測國際合作中心，它負責管理WHO的全球藥物安全性病例報告（Individual Case Safety Report，ICSR）數(shù)據(jù)庫，收集超過140個成員國的ADR數(shù)據(jù)。至2011年，該數(shù)據(jù)庫已經(jīng)收集到600多萬條數(shù)據(jù)。UMC開發(fā)有以下子系統(tǒng)[10]：VigiFlow從各成員國收集報告；VigiBase是數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，用于對報告進行編碼處理；VigiSearch主要是查詢功能；VigiMine是統(tǒng)計學(xué)的工具，對VigiBase數(shù)據(jù)庫中的信息進行計算和統(tǒng)計，即信號挖掘。UMC通過這些軟件管理、分析和挖掘數(shù)據(jù)，提取有用信息，發(fā)現(xiàn)可疑信號，向WHO及成員國提供分析材料并作出相關(guān)警示。現(xiàn)已有40個成員國使用VigiFlow系統(tǒng)收集上報藥物安全性個例報告，其它成員國則使用自己開發(fā)的系統(tǒng)收集報告，定期發(fā)送至UMC[10]。為促進資源共享維護患者安全，UMC于2011年與我國簽署了WHO數(shù)據(jù)庫與中國數(shù)據(jù)庫交流與對接的協(xié)議，這對我國的藥物警戒體系建設(shè)起到了巨大的推動作用。

值得一提的是，由于藥物警戒不完全等同于ADR監(jiān)測，所以僅僅建立起一個藥物ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫是不能滿足藥物警戒的需求的。鑒于醫(yī)療機構(gòu)及藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測數(shù)據(jù)在藥物警戒中的重要作用，筆者認為應(yīng)該以信息技術(shù)為依托，建立醫(yī)療機構(gòu)藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與評價體系，增強藥物評價的準確性、時效性和客觀性。該體系通過數(shù)據(jù)自動采集工具，對一些突然停藥、使用抗變態(tài)反應(yīng)藥物或有異常的實驗室檢查結(jié)果等進行自動報警，提示有藥物安全信號的發(fā)現(xiàn)，而后對該藥物的安全性及有效性數(shù)據(jù)實行采集。此外，該體系還通過醫(yī)院信息系統(tǒng)采集藥物經(jīng)濟性等數(shù)據(jù)，促進價廉質(zhì)優(yōu)的藥物的使用。每個醫(yī)療機構(gòu)藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與評價體系都與該區(qū)域藥物警戒數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)中心）聯(lián)通，區(qū)域數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)中心）之間及區(qū)域數(shù)據(jù)庫與國家中心數(shù)據(jù)庫之間也實現(xiàn)互聯(lián)互通，從而實現(xiàn)從安全性、有效性及經(jīng)濟性的角度全面評價藥物，促進我國藥物警戒體系建設(shè)，提高公民合理用藥水平，維護公民健康權(quán)益并維持社會和諧穩(wěn)定。

為了促進藥物臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的電子收集及交流，目前世界多國已廣泛使用MedDRA術(shù)語集，且UMC也將此術(shù)語集引入個例安全性病例報告數(shù)據(jù)庫（VigiBase）中[11]。我國正在進行MedDRA術(shù)語集的推廣工作。由于藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與評價數(shù)據(jù)在藥物警戒中占有重要作用，筆者建議將MedDRA術(shù)語集引入醫(yī)療機構(gòu)藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與評價體系，實現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)的規(guī)范化、標準化、統(tǒng)一化。

5.2 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[12-13]

因為ADR的數(shù)據(jù)非常龐大，所以需要借助一些工具過濾數(shù)據(jù)，以獲得有用的信息。面對海量數(shù)據(jù)，不同國家與研究機構(gòu)根據(jù)各自的需要，采用不同的挖掘方法。目前數(shù)據(jù)挖掘的方法主要為頻數(shù)法和貝葉斯法。頻數(shù)法是計算信號頻數(shù)的方法，主要包括比例報告比值比法 （proportional reporting ratio，PRR）、 報 告 比 數(shù) 比 法 （reporting odds ratio，ROR）和綜合標準法（MHRA）等[12]。澳大利亞巴拉瑞特大學(xué)、日本東京大學(xué)、美國波士頓大學(xué)等均對頻數(shù)法挖掘ADR信號進行了探索。而貝葉斯法則是運用貝葉斯統(tǒng)計原理對總體信息、樣本信息、先驗信息進行統(tǒng)計生成信號的方法，其具有穩(wěn)定、輕捷的特點[12]。UMC采用的可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）及美國采用的多項伽馬-泊松估計法（multi-item Gamma Poisson shrinker，MGPS） 都運用了貝葉斯統(tǒng)計的思想。但無論哪種方法，都不能精準地挖掘信息。

我國新的藥物ADR監(jiān)測系統(tǒng)已于2012年1月1日正式上線，新系統(tǒng)采用PRR、ROR、MHRA、BCPNN四種方法檢測數(shù)據(jù)庫[13]。由于采用各種方法檢測生成的原始信號過多，數(shù)據(jù)分析任務(wù)繁重，信號檢測工作受到巨大阻力。我國可以借鑒UMC的工作模式（包括系統(tǒng)檢測、自動篩選、內(nèi)部人工評價、外部專家評估），先通過系統(tǒng)檢測和設(shè)置篩選條件將原始信號過濾，再進行內(nèi)部人工評價和外部專家評價；或者尋求靈敏度及特異度較好的方法組合。

5.3 藥物安全警戒信息平臺

為了更好地保障民眾用藥安全，建立一個連接國家中心、地區(qū)中心以及各級醫(yī)療機構(gòu)和藥物生產(chǎn)經(jīng)營機構(gòu)的信息平臺，用于發(fā)布藥物警戒活動中發(fā)現(xiàn)的安全信號和藥物安全預(yù)警顯得尤為重要。由于我國藥物警戒體系的建設(shè)還處于起步階段，支持該體系高效運轉(zhuǎn)的信息支撐平臺還處于近似空白狀態(tài)，故建立此信息平臺將負重致遠。

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