血清中INF-γ、MMP-9對多發(fā)性硬化患者病情及遠期生活質(zhì)量的影響

張曉明，閆德棋，趙賀玲，潘更毅，薛梅芳，文 進

(1.解放軍第159醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 河南駐馬店 463008;2.濟南軍區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 山東濟南 250031;3.駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河南駐馬店 463000)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾?。?-2］，是遺傳易感性個體在病毒感染等環(huán)境因素作用下出現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，異常激活的T淋巴細胞通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌的細胞因子吞噬了神經(jīng)細胞外部的髓鞘所致。研究證明，MS發(fā)作期干擾素-γ(INF-γ)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)明顯升高［3-4］。但升高的 INF-γ、MMP-9對多發(fā)性硬化間歇、發(fā)作期及遠期生活質(zhì)量是否有影響，尚待臨床及隨訪觀察論證。筆者于2009年6月至2010年6月對MS血清INF-γ、MMP-9不同含量水平者間歇、發(fā)作期及遠期生活質(zhì)量進行了臨床及隨訪觀察。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本組共76例，男34例，女42例。年齡20～55 歲，平均(34.31±9.20)歲。入選標準:①均符合 MS診斷標準［3］，且為復發(fā)-緩解型，其間歇期在1個月以上，每次發(fā)作期在24 h以上，且發(fā)病期間均住院治療及觀察;②心、肝、腎功能基本正常，且無其它自身免疫性疾病;③病程3 a以上，擴充神經(jīng)功能殘疾量表(EDSS)評分3～5分;④生存3 a以上。

1.2 研究方法 76例MS患者，均于每次發(fā)作期入院第2 d清晨空腹抽靜脈血4 ml檢測血清中INF-γ、MMP-9含量。測定血清中 INF-γ、MMP-9含量采用ELISA法，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。各種操作嚴格按試劑盒中說明書進行。每例患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平取3 a均值。以每例患者3 a內(nèi)復發(fā)間歇期、發(fā)作期為觀察統(tǒng)計指標。3 a后采用多發(fā)性硬化生活質(zhì)量-54(MSQOL-54)評分表進行評分，MSQOL-54評分表內(nèi)容包括54個項目，由運動功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲勞(F3)、因運動功能障礙工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)、抑郁(F8)、總體生活質(zhì)量(F9)、滿足感(F10)、因情感障礙工作受限制程度(F11)、認知障礙(F12)等12個方面組成。每個項目的總分為100分，評分越低，QOL越差。軀體致殘程度使用擴充神經(jīng)功能殘疾量表進行評分。評分范圍為0～10分，得分越高，神經(jīng)功能缺失程度越重。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)由SPSS 19.0軟件包完成。定量資料用(±s)表示，組間顯著性差異采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內(nèi)間歇期、發(fā)作期比較 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短，發(fā)作期越延長，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各項評分越低，EDSS評分越高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2、3。

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內(nèi)間歇期、發(fā)作期比較(±s)

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內(nèi)間歇期、發(fā)作期比較(±s)

組別 INF-γ/(pg/ml)MMP-9/(ng/ml)3～(n=30) 7～(n=26) 11～(n=20)100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)間歇期/月 11.29±6.70 8.13±4.35 4.51±2.76 11.57±6.82 7.94±4.32 4.49±2.81發(fā)作期/d 5.64±3.28 7.70±4.12 9.84±5.09 5.56±3.21 7.62±4.07 9.98±6.24

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，ng/ml)

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，ng/ml)

項目 3～(n=31) 7～(n=27) 11～(n=18)P F1 46.27±7.36 56.26±8.90 67.43±9.74＜0.05 F2 71.18±10.13 82.59±12.60 93.70±13.84＜0.01 F3 46.75±6.87 55.98±8.64 66.60±9.36＜0.05 F4 44.07±6.81 55.03±7.69 60.70±8.74＜0.05 F5 60.75±8.52 71.82±10.83 81.99±11.87＜0.01 F6 41.75±5.83 50.74±7.19 60.28±8.52＜0.05 F7 41.91±6.76 51.03±7.28 60.14±8.09＜0.05 F8 34.02±5.74 43.15±6.39 52.50±7.23＜0.05 F9 39.00±5.06 48.42±7.20 57.79±8.18＜0.05 F10 40.86±6.47 50.22±7.16 59.20±8.66＜0.05 F11 47.79±7.53 56.55±8.07 65.33±9.48＜0.01 F12 44.02±6.35 53.69±7.24 62.87±9.21＜0.05 EDSS 3.45±1.02 4.05±1.17 4.66±1.20＜0.05

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，pg/ml)

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，pg/ml)

項目 100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)P F1 45.27±7.56 55.07±7.64 64.82±8.69＜0.05 F2 71.06±10.40 82.49±11.73 93.56±12.70＜0.01 F3 44.22±6.72 55.65±8.24 64.70±8.29＜0.05 F4 44.30±6.48 53.67±7.52 62.91±8.35＜0.05 F5 60.98±8.16 72.69±10.02 83.84±11.61＜0.01 F6 42.83±6.75 51.96±8.10 61.18±9.24＜0.05 F7 42.01±6.54 51.62±7.39 60.43±8.17＜0.05 F8 33.69±5.47 42.78±6.52 51.94±7.86＜0.05 F9 39.04±5.33 48.46±7.66 57.75±8.42＜0.05 F10 41.48±6.60 50.59±7.38 58.92±8.63＜0.05 F11 49.05±7.82 58.34±8.77 67.41±9.80＜0.05 F12 44.12±6.56 53.28±7.59 62.57±9.35＜0.05 EDSS 3.46±1.06 4.04±1.35 4.68±1.66＜0.05

3 討論

MS患者發(fā)作期血管周圍炎性反應、血腦屏障通透性改變和損害導致炎性細胞滲透，最終導致大量炎性細胞浸潤和激活，活化的免疫細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞可釋放多種物質(zhì)，包括蛋白水解酶、MMP-9、細胞因子(如INF-γ、腫瘤壞死因子-α等)、氧化產(chǎn)物和氧自由基等［3］。INF-γ是人體巨噬細胞的主要激活因子，促進TH0細胞向TH1型細胞轉(zhuǎn)化，抑制TH2細胞增殖，促進細胞免疫，介導細胞毒作用，抑制體液免疫，促進向T細胞呈遞抗原，從而引起靶細胞的溶解，INF-γ可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的直接誘導者;通過正反饋機制激活其他的TH1細胞所分泌的炎性細胞因子，使TH1/TH2細胞因子平衡網(wǎng)絡失衡，通過復雜的免疫級聯(lián)反應使機體的免疫反應層層放大，通過影響離子通道而直接或間接損害髓磷脂和少突膠質(zhì)細胞，從而介導MS發(fā)?。?］。升高的MMP-9在血腦屏障(BBB)的破壞、活化T細胞侵入腦脊液(CNS)、炎細胞增殖及致病性細胞因子的釋放等“瀑布”樣病理反應過程中起有關(guān)鍵性作用，同時通過釋放免疫原肽導致脫髓鞘和持續(xù)的炎癥免疫反應，導致MS發(fā)病。血清中INF-γ、MMP-9含量水平高低，提示血液中促炎因子的含量和活性增加或降低，血清中 INF-γ、MMP-9含量水平越高，從而意味著體內(nèi)炎癥反應的強烈程度增加，發(fā)生脫髓鞘的風險增加。同時間內(nèi)發(fā)病率增加，發(fā)病頻率增加，意味著間歇期越短。MS發(fā)病程度增加，治療難度增加，治療效果降低，發(fā)作期相對延長。所以MS患者每次發(fā)作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短，發(fā)作期越延長。

MSQOL-54結(jié)構(gòu)效能基于癥狀嚴重程度、作用功能、心理健康和活動狀態(tài)。是MS穩(wěn)定有效的生活質(zhì)量(QOL)檢測方法。QOL包括患者生理、心理功能、社會關(guān)系融洽、家庭幸福、情緒飽滿以及身心健康等方面。MS是與自身免疫和炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，病理改變包括神經(jīng)炎癥反應、髓鞘脫失和再生、神經(jīng)細胞退行性改變和膠質(zhì)細胞增生等。以上病理改變可引起MS患者感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、協(xié)調(diào)和言語困難、認知障礙、平衡失調(diào)、嚴重疲勞、抑郁、發(fā)熱和疼痛等多種癥狀。復發(fā)-緩解型表現(xiàn)為緩解與復發(fā)交替的臨床過程，緩解可完全緩解或部分緩解，多次發(fā)作會造成殘障累加［4］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短及發(fā)作期越延長，不但神經(jīng)功能缺損及殘疾程度程度增加，引起言語困難、認知障礙、平衡失調(diào)、嚴重疲勞、抑郁、發(fā)熱和疼痛等多種癥狀的程度增加。同時炎性反應會導致脫髓鞘，炎性反應與脫髓鞘二者協(xié)同作用則會損傷軸突，從而產(chǎn)生神經(jīng)退行性病變［6］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，從而意味著體內(nèi)炎癥反應的強烈程度增加，導致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害風險增加。反之，炎癥反應的強烈程度降低，神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害風險減少。提示血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，遺留下神經(jīng)功能缺損的程度越重，造成嚴重的殘疾并影響QOL。所以MS患者每次發(fā)作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各項評分越低，EDSS評分越高，QOL越差。

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