慢性腎臟病—礦物質(zhì)和骨代謝異常治療進(jìn)展

張斌

[摘要] 該文主要介紹了慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的定義和分類。重點(diǎn)闡述了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的發(fā)病機(jī)制及治療。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療主要根據(jù)指南推薦的靶目標(biāo)值，控制高磷血癥，包括通過限制飲食中磷的攝入，使用磷結(jié)合劑（包括應(yīng)用含鋁、含鈣磷結(jié)合劑及新型制劑司維拉姆和碳酸鑭），增加透析清除來降低血磷。應(yīng)用活性維生素D和鈣受體激動(dòng)劑，對(duì)藥物治療效果不佳的可行手術(shù)治療或無水酒精和活性維生素D注射。低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病包括骨軟化和無動(dòng)力骨病。其發(fā)生主要是由于含鈣磷結(jié)合劑、骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH。因此，在治療繼發(fā)性甲旁亢的過程中，應(yīng)避免治療過度，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，尤其是無動(dòng)力骨病的發(fā)生?？傊挥惺构寝D(zhuǎn)運(yùn)水平維持在恰當(dāng)?shù)姆秶?，才能避免或減少礦物質(zhì)和骨代謝異常的發(fā)生，才能提高慢性腎臟病病人的生活質(zhì)量，改善其長(zhǎng)期預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 腎性骨??；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；磷結(jié)合劑；慢性腎衰竭；血管鈣化

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）06（a）-0194-03

腎臟對(duì)維持體內(nèi)鈣磷代謝平衡起重要作用，隨著腎功能的減退，人體會(huì)出現(xiàn)各種礦物質(zhì)和骨代謝異常，引起腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，降低慢性腎臟病病人的生活質(zhì)量，增加其死亡率。

1 概述

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）定義為：慢性腎臟病導(dǎo)致的一系列礦物質(zhì)和骨代謝異常，具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）和維生素D代謝異常；骨的轉(zhuǎn)化、礦化、容量、線性生長(zhǎng)或強(qiáng)度異常；血管或軟組織的異位鈣化[1]。而腎性骨病或腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良（renal osteodystrophy，ROD）最早在1943年被我國(guó)學(xué)者所命名，特指慢性腎臟病相關(guān)的骨形態(tài)學(xué)異常。顯然，慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的概念較腎性骨病更寬泛。

根據(jù)骨的轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，腎性骨病分為三類： 高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，表現(xiàn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism）；低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，包括骨軟化（osteomalacia，OM）和無動(dòng)力骨?。╝dynamic bone disease ，ABD） ；混合性骨病，同時(shí)具有高轉(zhuǎn)運(yùn)和低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的特點(diǎn)。

2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制

隨著腎功能減退，腎臟1-α羥化酶活性降低，肝臟來源的25-羥維生素D 不能有效羥化轉(zhuǎn)化為活性維生素D（1，25-二羥維生素D，即骨化三醇）。骨化三醇合成減少，導(dǎo)致胃腸道鈣磷吸收減少，血鈣降低。低鈣通過甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣受體（CaR）刺激甲狀旁腺細(xì)胞合成和分泌PTH。血鈣降低數(shù)分鐘之內(nèi)即可見到PTH釋放增加，如果血鈣濃度持續(xù)降低數(shù)周或數(shù)月，甲狀旁腺細(xì)胞就會(huì)發(fā)生代償性增生。骨化三醇抑制PTH的合成和分泌，但甲狀旁腺細(xì)胞存在活性維生素D受體（VDR）密度下調(diào)，對(duì)骨化三醇的作用存在抵抗，也是刺激PTH分泌的另一重要因素[2]。PTH分泌增加刺激骨骼鈣磷釋放，促進(jìn)腎小管鈣的重吸收，而抑制磷的重吸收，從而升高血鈣，降低血磷。PTH還增加腎臟1-α羥化酶表達(dá)，促進(jìn)骨化三醇合成。

在腎小球?yàn)V過率（GFR）高于30 mL/min時(shí)，由于PTH升高，減少近端腎小管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷的排泄，血磷仍能維持在正常范圍或輕度高于正常水平。當(dāng)GFR進(jìn)一步下降時(shí)，血磷開始升高，導(dǎo)致高磷血癥。高磷抑制骨化三醇的生成，減少腸道鈣的吸收，降低血鈣，PTH分泌增加。長(zhǎng)期高磷會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，軟組織和血管鈣化，心血管事件增加。有研究顯示，高磷血癥是慢性腎臟病病人心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。最近發(fā)現(xiàn)的調(diào)磷因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23），在腎功能減退的早期即可見其升高，可增加腎臟磷的排泄，減少骨化三醇的產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)磷代謝平衡方面也發(fā)揮重要作用[4]。

上述因素的長(zhǎng)期作用，初期會(huì)刺激甲狀旁腺細(xì)彌漫性增生（diffuse hyperplasia）。其中一些細(xì)胞，特別是 VDR和CaR表達(dá)減少的細(xì)胞，增生更明顯，會(huì)逐漸被包裹，形成結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性增生（nodular hyperplasia）[5]。結(jié)節(jié)性增生組織類似腫瘤，對(duì)藥物治療抵抗，此時(shí)可用超聲進(jìn)行診斷，體積超過0.5 cm3 或直徑達(dá)到1cm有較大診斷價(jià)值。

3 低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的發(fā)病機(jī)制

組織學(xué)改變表現(xiàn)為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量減少和活性降低，骨轉(zhuǎn)運(yùn)和骨重塑降低。包括骨軟化和無動(dòng)力骨病。

骨軟化表現(xiàn)為非礦化的骨基質(zhì)沉積，主要見于鋁中毒。由于長(zhǎng)期使用含鋁磷結(jié)合劑或透析液鋁濃度超標(biāo)，造成鋁在體內(nèi)蓄積。

無動(dòng)力骨病在過去的幾十年中，發(fā)生率大大增加，表現(xiàn)為骨形成率正?；蚪档停狈︻惞琴|(zhì)，沒有鋁沉積。主要是由于近年來含鈣磷結(jié)合劑，骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH，表現(xiàn)為PTH水平正?；蚪档?，有時(shí)可見高鈣血癥。常見于老年人、腹膜透析和糖尿病病人。ABD會(huì)增加病人椎骨和臀部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，增加心血管事件發(fā)生率。慢性腎臟病病人，保持正常水平的骨轉(zhuǎn)運(yùn)PTH須在正常水平的2～4倍。這是由于骨骼對(duì)PTH的作用存在抵抗，表現(xiàn)為： PTH升高血鈣的作用較正常人減弱，正常水平的PTH骨轉(zhuǎn)運(yùn)降低。換句話說，如果過度抑制PTH會(huì)降低骨轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致ABD的發(fā)生。

4 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療

4.1 礦物質(zhì)代謝治療靶目標(biāo)值

K/DOQI指南推薦的治療目標(biāo)為：血鈣8.4～9.5 mg/dL（2.10～2.37 mmol/L），血磷 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mmol/L），鈣磷乘積<55 mg2/dL2（< 4.4 mmol2/L2），血iPTH在終末期腎病控制在150～300 pg/mL。endprint

4.2 高磷血癥的治療

4.2.1 限制飲食中磷的攝入 為了避免營(yíng)養(yǎng)不良，指南推薦透析病人蛋白攝入應(yīng)達(dá)到1.2 g/（kg·d）， 大約每天攝入800～1 000 mg的磷。如果病人同時(shí)服用骨化三醇，腸道磷的吸收會(huì)增加。并且考慮到病人依從性較差，因此，從飲食上限制磷的攝入不容易實(shí)現(xiàn)。大部分病人需要口服磷結(jié)合劑來降低血磷。

4.2.2 使用磷結(jié)合劑 ①含鋁磷結(jié)合劑。上世紀(jì)70年代被用來做磷結(jié)合劑。鋁制劑雖然有效，價(jià)格低廉，但長(zhǎng)期服用，再加上如果透析液中鋁含量超標(biāo)，會(huì)造成鋁在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致透析相關(guān)性腦病、小細(xì)胞性貧血、低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病（骨軟化）和肌無力等，而限制了其臨床應(yīng)用。目前，含鋁磷結(jié)合劑僅在其他藥物治療效果不佳時(shí)，才可短期使用。②含鈣磷結(jié)合劑。 80年代碳酸鈣（含元素鈣40%）和醋酸鈣（含元素鈣25%）進(jìn)入臨床，雖然磷結(jié)合能力低，但因其價(jià)格便宜，而被廣泛應(yīng)用。碳酸鈣只在酸性環(huán)境下溶解，但在PH>5時(shí)才有磷結(jié)合能力，在合并使用抑酸劑時(shí)會(huì)減少其吸收。而醋酸鈣對(duì)食物中的磷有更高的結(jié)合能力，溶解性更強(qiáng)，對(duì)pH環(huán)境要求不高。吸收相同劑量的鈣，醋酸鈣結(jié)合磷的量大約是碳酸鈣的2倍。這主要?dú)w功于醋酸鈣在酸堿條件下的溶解性。為達(dá)到最好的降磷效果，鈣劑最好在餐時(shí)服用，與飯一起嚼服，可較好吸收食物中的磷，而鈣吸收較少。但如果病人存在低鈣血癥，則最好應(yīng)在飯后2 h服用以此來增加鈣的吸收。

然而，含鈣磷結(jié)合劑長(zhǎng)期服用會(huì)增加高鈣血癥的發(fā)生率，增加冠脈、心瓣膜、軟組織等的鈣化，使病人的心血管死亡率增加。更為嚴(yán)重的是，特別是在和骨化三醇同時(shí)服用時(shí)，或者應(yīng)用高鈣透析液透析時(shí)，會(huì)過度抑制PTH，導(dǎo)致ABD的發(fā)生[6]。發(fā)生ABD時(shí)，由于對(duì)外源鈣的緩沖能力減弱，會(huì)增加軟組織和血管鈣化的幾率。因此，指南推薦每日元素鈣的攝入應(yīng)<2 000 mg，并且在下列情況下不應(yīng)使用鈣劑：高鈣血癥，連續(xù)兩次測(cè)量PTH降低，血管或軟組織鈣化。為此，人們又開發(fā)了不含鈣不含鋁的磷結(jié)合劑，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的有司維拉姆和碳酸鑭。③司維拉姆。司維拉姆（sevelamer hydrochloride）是不含鈣和金屬的不被胃腸道吸收的多聚體，與含鈣磷結(jié)合劑相比，可降低高鈣血癥的發(fā)生率，減輕冠脈和主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，改善病人的長(zhǎng)期預(yù)后[7]。因此，服用司維拉姆時(shí)，可允許使用更高劑量的骨化三醇來控制繼發(fā)性甲旁亢。除了降磷作用之外，司維拉姆還能結(jié)合腸道膽酸，抑制其重吸收，降低LDL，升高HDL，降低炎癥因子，改善內(nèi)皮功能，抑制氧化應(yīng)激，清除毒素，阻止粥樣硬化的進(jìn)展。④碳酸鑭。碳酸鑭（lanthanum carbonate）口服極少吸收，主要通過膽道排泄，對(duì)骨、肝臟和大腦沒有毒性。除了降磷之外，不升高血鈣和過度抑制PTH。關(guān)于其長(zhǎng)期服用是否會(huì)在體內(nèi)蓄積，對(duì)人體造成危害，還需要進(jìn)一步的研究[8]。

4.2.3 增加透析清除 不同的透析模式磷的清除率不同。普通血液透析僅能清除磷大約900 mg，血液透析濾過能增加到 1 030～1 700 mg。有試驗(yàn)顯示在血液透析開始后2 h，血磷濃度幾乎降至透析前的一半，再透析下降不明顯，透析結(jié)束后血磷會(huì)迅速反彈。每日透析，如短時(shí)高效透析和夜間透析雖能有效降低血磷，但由于經(jīng)濟(jì)原因而不能普遍開展。

4.3 活性維生素D

骨化三醇（calcitriol）減少PTH合成和分泌，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生。在應(yīng)用之前，應(yīng)控制血鈣磷水平在正常范圍。因其能升高血鈣、血磷，增加異位鈣化的發(fā)生。為克服這些不良后果，近年來，新的維生素D類似物進(jìn)入臨床。如帕立骨化醇（paricalcitol），度骨化醇（doxercalciferol），馬沙骨化醇（maxacalcitol），氟骨三醇（falecalcitriol）等。Teng M等的研究顯示，Paricalcitol較 calcitriol 更有效，升高鈣磷的幾率更低，不良反應(yīng)作用更少，病死率更低[9]。另外，維生素D類似物可直接作用于心血管系統(tǒng)，降低心血管事件的發(fā)生，改善預(yù)后，這種作用獨(dú)立于其對(duì)鈣磷和PTH的作用之外。

4.4 鈣受體激動(dòng)劑

西那卡塞（cinacalcet）模仿細(xì)胞外鈣離子對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用，增加CaR的敏感性，降低PTH的同時(shí)降低血鈣、血磷和鈣磷乘積，抑制或減緩甲狀旁腺增生[10]。和活性維生素D等其他治療藥物合用可更有效的降低PTH，增加效用的同時(shí)，減少不良反應(yīng)。服用時(shí)需監(jiān)測(cè)血鈣水平，因其有導(dǎo)致低鈣的危險(xiǎn)。低鈣發(fā)生時(shí)，需補(bǔ)充鈣劑，增加維生素D劑量，減少或停用西那卡塞。

4.5 手術(shù)治療

藥物治療效果不佳，伴有高鈣磷血癥，異位鈣化，特別是有甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生時(shí)，須行手術(shù)治療。常用手術(shù)方式為甲狀旁腺全切加前臂移植術(shù)。所有4個(gè)腺體被切除，從最小腺體取下的組織被移植到前臂。手術(shù)療效肯定，復(fù)發(fā)率低[11]。

4.6 無水酒精或活性維生素D注射

可引起甲狀旁腺細(xì)胞進(jìn)行性凋亡，抑制甲狀旁腺增生，起到治療作用。由于只對(duì)結(jié)節(jié)性增生的腺體進(jìn)行注射，彌漫性增生的腺體仍需要藥物治療。注射治療存在復(fù)發(fā)率高的問題，限制了其廣泛應(yīng)用[12]。

5 低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的治療

5.1 骨軟化

避免使用含鋁磷結(jié)合劑，監(jiān)測(cè)透析液中鋁含量，預(yù)防鋁中毒。如果鋁中毒已發(fā)生，可用去鐵敏（DFO）治療，去鐵敏能與組織中聚積的鋁結(jié)合，形成可溶性復(fù)合物，經(jīng)腎臟或透析清除。

5.2 無動(dòng)力骨病

為避免過度抑制PTH，應(yīng)維持PTH在正常水平的2～4倍。在PTH低于150 pg/mL或血鈣高于10 mg/dL時(shí)，活性維生素D應(yīng)減量或停用。發(fā)生高鈣血癥時(shí)，應(yīng)避免使用含鈣磷結(jié)合劑，可使用不含鈣磷結(jié)合劑，如司維拉姆或碳酸鑭。應(yīng)用低鈣透析液透析等。

6 結(jié)語(yǔ)

慢性腎臟病會(huì)出現(xiàn)各種礦物質(zhì)和骨代謝異常，導(dǎo)致腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，影響病人的長(zhǎng)期預(yù)后。通過降磷，應(yīng)用活性維生素D、西那卡塞等治療可有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生，但在治療過程中，應(yīng)避免治療過度，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，尤其是無動(dòng)力骨病的發(fā)生。endprint

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（收稿日期：2014-02-26）endprint