替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤不良反應(yīng)的觀察及分析

程浩峰++++++何正文++++++任年軍++++++楊杰

[摘要] 目的 分析替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤不良反應(yīng)的情況，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法 對(duì)該院確診的膠質(zhì)瘤且使用替莫唑胺化療患者進(jìn)行分析，包括是否進(jìn)行替莫唑胺同步放化療，化療期間血常規(guī)檢查等。根據(jù)藥物的不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC2.0對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行判定。結(jié)果 收入符合病例78例，年齡22～79歲，中位年齡為45歲，男性43例，女性35例。血液學(xué)毒性出現(xiàn)12例（15.4%），消化系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)35例（44.9%）。其中，女性不良反應(yīng)發(fā)生率比男性高，同步放化療患者比單純替莫唑胺化療者高。結(jié)論 替莫唑胺的不良反應(yīng)較少，耐受性好，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)女性患者以及進(jìn)行替莫唑胺同步放化療的患者，如何控制其不良反應(yīng)，還值得探討。

[關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）06（a）-0032-02

膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的臨床原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率的45%左右[1]。替莫唑胺（TMZ）是一種新型二代烷化劑類口服化療藥，具有易透過(guò)血腦屏障，服用方便，大量研究表明可明顯提高膠質(zhì)瘤患者的生存期[2-4]。為分析替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤不良反應(yīng)的情況，為臨床合理用藥提供依據(jù)。該研究通過(guò)2011年6月—2013年6月期間對(duì)百色市人民醫(yī)院78例確診的膠質(zhì)瘤且使用替莫唑胺化療患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，分析并評(píng)價(jià)替莫唑胺臨床用藥的安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇入院治療的患者78例作為研究對(duì)象，年齡22～79歲，中位年齡45歲，男43例，女35例。其中術(shù)后進(jìn)行同步放化療23例（A組），單純替莫唑胺化療28例（B組）。兩組患者在性別、年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間可比性良好。

1.2 治療方法

所有患者均按Stupp方案標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療。TMZ服用劑量為75 mg·m-2·d-1，共45 d。同時(shí)進(jìn)行放射治療，2 Gy/d，每周5 d。輔助化療在同步化療結(jié)束后4周進(jìn)行，第1～5天為空腹口服，起始劑量為150 mg·m-2·d-1，28 d為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

在TMZ同步放化療期間每周對(duì)患者進(jìn)行一次評(píng)價(jià)，在輔助化療期間，每周期進(jìn)行血常規(guī)檢查。記錄患者的一般資料、癥狀體征和不良反應(yīng)等。根據(jù)藥物不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC2.0判定患者的血液學(xué)毒性的發(fā)生時(shí)間、程度和持續(xù)時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較。

2 結(jié)果

2.1 血液學(xué)毒性

主要表現(xiàn)是白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，其次是血小板減少，貧血比較少見(jiàn)。第1療程出現(xiàn)血液學(xué)毒性2例，2～6療程出現(xiàn)10例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，性別對(duì)毒性無(wú)明顯影響（χ2=2.723，P=0.099）；同步放化療患者血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯高于替莫唑胺單純輔助化療患者（χ2=3.927，P=0.048）。見(jiàn)表1。

表1 血液學(xué)毒性[n（%）]

2.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、食欲不振和便秘等。35位患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率為44.9%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，女性發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的比率明顯高于男性（χ2=6.055，P=0.014）；同步放化療患者消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于替莫唑胺單純輔助化療患者（χ2=4.398，P=0.036）。見(jiàn)表2。

表2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

膠質(zhì)瘤是臨床上較常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，周圍明顯水腫，并且與附近腦組織分界不明顯[5]。其死亡率高，是威脅中青年健康的一類疾病。其主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療的綜合治療。由于腦部復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)使得手術(shù)很難將惡性膠質(zhì)瘤切干凈，而單純的術(shù)后放療效果也較差，復(fù)發(fā)率高[6-7]。化療法是輔助治療惡性膠質(zhì)瘤的常用方法，特別是聯(lián)合術(shù)后放療同步進(jìn)行，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間有一定作用[3]。

替莫唑胺是一類新型的DNA二代烷化劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，并且能透過(guò)血腦屏障，是目前理想的治療惡性膠質(zhì)瘤的化療藥物[9]，其常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性。

該研究通過(guò)對(duì)確診的膠質(zhì)瘤且使用替莫唑胺化療的患者進(jìn)行分析，著重探討了替莫唑胺的血液學(xué)毒性。共有78名患者使用了替莫唑胺，其中12例出現(xiàn)血液學(xué)毒性（15.4%），與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[10]。對(duì)患者資料及治療過(guò)程中的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步分析性別和治療方案對(duì)不良反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)女性患者的血液學(xué)毒性發(fā)生率略高于男性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Terri S[11]的研究結(jié)果認(rèn)為血液學(xué)毒性和體表面積以及是否使用類固醇類激素有關(guān)。并且女性相對(duì)于男性來(lái)說(shuō)脂肪含量更高，這可能會(huì)影響到藥物的體內(nèi)分布。該研究還表明是否同步放化療對(duì)不良反應(yīng)也有影響。同步放化療患者血液學(xué)毒性的發(fā)生率明顯高于替莫唑胺單純輔助化療的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。原因可能是放療本身產(chǎn)生的血液學(xué)毒性和化療時(shí)的毒性作用進(jìn)行了累加。

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)也是膠質(zhì)瘤化療過(guò)程中的常見(jiàn)不良反應(yīng)，使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。本研究中發(fā)生胃腸道反應(yīng)的共35例（44.9%），其中女性患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于男性，同步放化療患者的高于單純輔助化療患者。這可能是由于化療藥物刺激胃腸道粘膜，抑制粘膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)引起的，同時(shí)還能影響植物神經(jīng)系統(tǒng)和延髓化學(xué)感受器，所以多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐等癥狀，但程度較輕，可使用藥物進(jìn)行控制。偶見(jiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，此時(shí)需要對(duì)化療藥進(jìn)行減量或停止使用，客觀上改善了患者的不良反應(yīng)，提高了生活質(zhì)量，但治療效果是否受到影響需要進(jìn)一步探討。endprint

該組患者中還有其他不良反應(yīng)癥狀，如疲乏感30例（38.5%），還有2例患者出現(xiàn)皮疹，在服藥3～5 d后癥狀均逐漸消退，可能是替莫唑胺的皮膚毒性或過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的。EORTC 26981研究方案中287例替莫唑胺同步放化療和單純輔助化療的患者，還出現(xiàn)6例2級(jí)感染（2%），12例3～4級(jí)感染（5%）。該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類似的不良反應(yīng)，可能是與接收同步放化療的患者較少有關(guān)。

替莫唑胺作為一種有效的、耐受性好的治療膠質(zhì)瘤的藥物，易透過(guò)血腦屏障，生物利用度好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，易于控制。但應(yīng)在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)女性患者以及進(jìn)行同步放化療的患者，他們的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，應(yīng)做到盡早發(fā)現(xiàn)盡早處理[12]。所以在同步放化療過(guò)程中應(yīng)逐步規(guī)范其使用，并通過(guò)增加樣本量進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)其安全性。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-03-06）endprint

該組患者中還有其他不良反應(yīng)癥狀，如疲乏感30例（38.5%），還有2例患者出現(xiàn)皮疹，在服藥3～5 d后癥狀均逐漸消退，可能是替莫唑胺的皮膚毒性或過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的。EORTC 26981研究方案中287例替莫唑胺同步放化療和單純輔助化療的患者，還出現(xiàn)6例2級(jí)感染（2%），12例3～4級(jí)感染（5%）。該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類似的不良反應(yīng)，可能是與接收同步放化療的患者較少有關(guān)。

替莫唑胺作為一種有效的、耐受性好的治療膠質(zhì)瘤的藥物，易透過(guò)血腦屏障，生物利用度好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，易于控制。但應(yīng)在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)女性患者以及進(jìn)行同步放化療的患者，他們的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，應(yīng)做到盡早發(fā)現(xiàn)盡早處理[12]。所以在同步放化療過(guò)程中應(yīng)逐步規(guī)范其使用，并通過(guò)增加樣本量進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)其安全性。

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該組患者中還有其他不良反應(yīng)癥狀，如疲乏感30例（38.5%），還有2例患者出現(xiàn)皮疹，在服藥3～5 d后癥狀均逐漸消退，可能是替莫唑胺的皮膚毒性或過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的。EORTC 26981研究方案中287例替莫唑胺同步放化療和單純輔助化療的患者，還出現(xiàn)6例2級(jí)感染（2%），12例3～4級(jí)感染（5%）。該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類似的不良反應(yīng)，可能是與接收同步放化療的患者較少有關(guān)。

替莫唑胺作為一種有效的、耐受性好的治療膠質(zhì)瘤的藥物，易透過(guò)血腦屏障，生物利用度好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，易于控制。但應(yīng)在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)女性患者以及進(jìn)行同步放化療的患者，他們的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，應(yīng)做到盡早發(fā)現(xiàn)盡早處理[12]。所以在同步放化療過(guò)程中應(yīng)逐步規(guī)范其使用，并通過(guò)增加樣本量進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)其安全性。

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