科技前沿

10月20日至11月02日

焦點

基因測序的第一戰(zhàn)

田鵬/文

來自多方的消息證實，深圳華大基因科技有限公司（下稱華大基因）旗下的科技服務(wù)和醫(yī)學(xué)板塊正在謀求2015年在港上市。

華大基因以基因測序起家。實際上，中國基因測序行業(yè)中的幾家主要企業(yè)都處于產(chǎn)業(yè)鏈的中游，以向下游的終端用戶提供基因測序服務(wù)為主。

基因測序，是讀取生物編碼在DNA（或RNA）分子中堿基序列的信息。當(dāng)前的主流技術(shù)路線是高通量測序，即測序儀每次運行可以獲得數(shù)十億條序列片段的信息，使得基因測序的時間和物料成本快速下降，應(yīng)用范圍日益寬泛。尤其是在基因檢測方面，將帶來人類健康預(yù)防與疾病治療的革命，未來發(fā)展空間巨大。

用在何處

利用基因測序，能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列，預(yù)測罹患多種疾病的可能性，如癌癥或白血病，尤其在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，已應(yīng)用頗為成熟，在中國大陸已有超過40萬例的臨床應(yīng)用，獲得醫(yī)生和孕婦的認(rèn)可，

正常的人體細(xì)胞中含有23對（46條）染色體。染色體在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上的改變會發(fā)生染色體疾病。其中，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)某染色體的數(shù)目不是正常的兩條而是三條，就會導(dǎo)致三體綜合征，如唐氏綜合征（21號染色體三體）、愛德華氏綜合征（18號染色體三體）和帕陶氏綜合征（13號染色體三體）。唐氏綜合征又稱先天愚型，60%患兒在胎內(nèi)早期即流產(chǎn)，存活者有明顯的智能落后、特殊面容、生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是針對這三種綜合征的產(chǎn)前檢測技術(shù)。這一技術(shù)抽取孕婦的外周血，分離其中的游離DNA，用高通量基因測序技術(shù)分析每條染色體比例的變化，來判斷胎兒是否為染色體三體的技術(shù)，其準(zhǔn)確率可達(dá)99%以上。

相較于現(xiàn)有的血清學(xué)和超聲產(chǎn)前篩查，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測有更簡單、更準(zhǔn)確和更快捷的優(yōu)勢，而相對于羊水穿刺等產(chǎn)前診斷技術(shù)則有無創(chuàng)，沒有造成流產(chǎn)的風(fēng)險等優(yōu)勢。

在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測出現(xiàn)之前，孕婦們多只能選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷，其中最常用的羊水穿刺技術(shù)有0.5%—1%的流產(chǎn)風(fēng)險。對醫(yī)療機構(gòu)而言，羊水穿刺除有造成流產(chǎn)、引發(fā)醫(yī)患糾紛的風(fēng)險之外，還有定價不高等因素，其推廣始終不順利。粗略估計，中國每年約有30萬高危孕婦，而中國一年的羊水穿刺手術(shù)量不足10萬例。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測只是篩查手段，還有后續(xù)診斷檢驗其結(jié)果，而且孩子出生后，檢測結(jié)果是否準(zhǔn)確一目了然，需方可獲得較充分的信息。經(jīng)過醫(yī)院、孕婦和保險公司的選擇，檢測的準(zhǔn)確性才有所保證。而且，這項技術(shù)為無創(chuàng)技術(shù)。因此，各家公司提供的服務(wù)在質(zhì)量和安全方面的風(fēng)險總體比較低，競爭就側(cè)重于提高流程中各個環(huán)節(jié)的效率，降低價格。

技術(shù)局限

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的安全性和準(zhǔn)確性已得到驗證。不過，它也不是一項完美的技術(shù)，即需要較大的數(shù)據(jù)量，且也會受到母體的影響。

根據(jù)貝瑞和康一份尚未公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，檢測的151186份樣品中，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測共發(fā)現(xiàn)了1142例唐氏綜合征胎兒。每位檢測結(jié)果為陽性的孕婦都通過羊水穿刺進(jìn)行了驗證。其中，發(fā)現(xiàn)了46例假陽性（無創(chuàng)產(chǎn)前檢測結(jié)果顯示為是三體綜合征，但實際上不是），假陽性率為0.03%。共發(fā)現(xiàn)了4例假陰性（胎兒是三體綜合征，但無創(chuàng)產(chǎn)前檢測未發(fā)現(xiàn)）；準(zhǔn)確率為99.65%。4例假陰性當(dāng)中，2例分娩，生出了唐氏綜合征患兒，2例在妊娠過程總發(fā)生了流產(chǎn)。其中，有2例是體外受精（出現(xiàn)染色體異常的概率高）。在此之前，公開發(fā)表的學(xué)術(shù)文章中的臨床試驗結(jié)果也證明了無創(chuàng)產(chǎn)前技術(shù)的準(zhǔn)確性。

不過，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測亦有其局限性。首先，就技術(shù)原理而言，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的檢測內(nèi)容并不是胎兒的DNA而是胎盤的DNA。少數(shù)情況下，胎兒和胎盤的基因型并不一致。其次，母體對檢測結(jié)果也會有影響，比如，母親是三體嵌合體（身體中的一部分細(xì)胞染色體異常），或罹患癌癥（癌細(xì)胞常有染色體異常）等因素，也會影響檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

測序的數(shù)據(jù)量也會影響檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。在孕婦的外周血里，胎盤DNA含量的浮動范圍很大。根據(jù)貝瑞和康15萬份的樣品統(tǒng)計，中國人群的平均值為11.3%。但有0.3%的人群胎盤DNA含量會少于4%，這是通常的測序數(shù)量（1000萬）可能無法檢測出胎兒的三體綜合征，出現(xiàn)假陰性。如果無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的測序數(shù)量偏低（少于1000萬），則可能會影響檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。