Th17在小兒毛細支氣管炎中的研究進展

王 玉 游楚明 梁 劍

廣東省第二人民醫(yī)院兒科，廣東廣州 510317

毛細支氣管炎[1-3]常見于嬰幼兒期兒童，尤其是6個月以下的小兒，新生兒亦可發(fā)病，是一種與病毒感染相關的喘息性疾病。其最常見的病原體為呼吸道合胞病毒，占所有病原的50%以上，其次為副流感病毒、腺病毒等，支原體、衣原體等引起的較為少見。目前，臨床上對其發(fā)病機制尚不明確。目前，隨著對于T 輔助性17 細胞（Th17）的深入研究，人們發(fā)現其可能在毛細支氣管炎的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用，現對此綜述如下。

1 Th17 的定義及分化調節(jié)

Th17[4]是目前新發(fā)現的一種能夠分泌白介素17(interleukin 17,IL-17)的T細胞亞群，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要的意義。Th17 亞群獨立于Th1 和Th2，具有獨特的細胞因子及轉錄因子，與調節(jié)T細胞、Th1、Th2 等構成CD4+細胞的四個亞群。初始CD4+T細胞在不同的細胞因子誘導下，表達不同的轉錄因子，分化成為功能及表型不同的效應性Th 細胞和調節(jié)性T細胞(Treg)。IL-6 和TGF-β 是啟動CD4+T細胞初始分化為Th17 的主要細胞因子。此外，還有其他細胞因子參與，比如TNF-α、IL-1β 等。分化初期，IL-6 和低濃度的TGF-β 協(xié)同作用誘導人體T細胞維甲酸類孤核受體的生成，從而促進Th17 細胞的分化。有研究指出[5]，L-6 協(xié)同IL-1β 和IL-2l 就亦可促進Th17 細胞的分化，TGF-β 因子并不是Th17 細胞分化的必須因素。在分化后期，IL-23 發(fā)揮重要作用，主要在Th17 細胞分化中起到穩(wěn)定分化的作用。初始T細胞并不表達IL-23，IL-23 并不能促使CD4+細胞向Th17 細胞分化，其主要作用是維持Th17 細胞穩(wěn)定分化，促進Th17 細胞增殖。當然機體中也存在著許多抑制Th17 細胞分化的機制。IFN-1 可通過促進Th1 及Th2 細胞分化，間接地對Thl7 細胞的分化。與IFN-1類似的，IL-27 可激活STAT1，促進轉錄因子的表達，從而促進Th1 細胞分化，間接地抑制Thl7 細胞的分化。IL-2 可激活STAT5a／b，從而促進Foxp3 的表達，直接抑制Thl7細胞的分化。

2 Th17 細胞的功能

Th17 細胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用[6-7]，人體自身免疫性疾病、感染性疾病以及移植免疫排斥中均起到一定的作用，屬于促炎細胞。通過上調集落刺激因子（G-CSF），Th17 細胞可促進骨髓中中性粒細胞的增殖。此外，對于呼吸道上皮細胞，Th17 細胞可誘導產生中性粒細胞趨化因子等。IL-17、IL-22、IL-26、IL-21 等是Th17 細胞分泌的主要促炎因子，其中，IL-17 是其主要效應因子。IL-17 是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，通過促進前炎性細胞因子的釋放，可放大炎癥反應。IL-17 主要有A、B、C、D、E、F 6種細胞因子，其中IL-17A、IL-17F 同源性較高，功能相似，具有重要作用。IL-17 的受體IL-17R 廣泛分布于全身各組織。IL-17 細胞因子與其特異性受體結合，具有募集活化中性粒細胞，刺激滑膜細胞、成纖維細胞、內皮細胞等分泌各種細胞因子，介導炎性反應，促進免疫應答的功能。

3 Th17 細胞與毛細支氣管炎的關系

大量研究證實，Th17 細胞在毛細支氣管炎的發(fā)病機制中起到重要作用。毛靜芳[8]在研究28例呼吸道合胞病毒感染陽性的毛細支氣管炎患者發(fā)現，RSV 毛細支氣管炎患兒L 外周血C D4+、CD25-、Treg 細胞、IL-10、TGF-β 水平低于肺炎患兒及健康兒童，而其Th17、IL-17 水平高于肺炎患兒及正常患兒，提示毛細支氣管炎的發(fā)病可能與CD4+、CD25-、Treg、Th17 細胞在人體內平衡的破壞有關。毛細支氣管炎患兒體內已出現免疫功能紊亂，因而導致嚴重的臨床癥狀。Th17 細胞與毛細支氣管具有密切的相關性。

毛細支氣管炎的患兒的病理變化有氣道炎癥，主要表現為毛細支氣管黏液過多分泌和氣道高反應性。毛細支氣管炎是由大量炎癥炎癥細胞參與，多種細胞因子介導，各種炎癥介質相互作用的結果。Muldaerjee 等[9]研究發(fā)現，對于RSV 感染的小鼠應用IL-17 抗體，可顯著降低其肺泡灌洗液中的中性粒細胞水平，同時降低其氣道粘液分泌水平；在研究IL-17 基因敲除的RSV感染的小鼠中中性粒細胞水平的實驗中，也取得了類似的結果，其中性粒細胞水平顯著低于正常小鼠，黏液分泌量亦顯著少于正常小鼠。提示Th-17 細胞分泌的IL-17在氣道炎癥反應中性粒細胞的募集中發(fā)揮了重要作用，可以介導炎性反應，起到促進炎性反應、促進免疫應答的作用；同時IL-17 可刺激氣道腺體分泌，造成毛細支氣管炎患者的黏液過量分泌。此外，IL-17 亦可促進起到上皮細胞、巨噬細胞分泌THF-α、IL-1 等多種因子，導致起到平滑肌增生，引起氣道炎癥、氣道重塑。

RSV 是毛細支氣管炎患兒的重要病原體之一。RSV 感染后患兒體內將發(fā)生一系列反應以清除病毒感染。馮凈凈等[10]在研究呼吸道合胞病毒感染小鼠Th17 細胞亞群的變化發(fā)現，在RSV 感染導致的小鼠肺部炎癥反應中，肺組織中的IL-17A 以及肺門淋巴結的TH17 細胞水平均較對照組高，該結果提示Th17 參與到了毛細支氣管炎患者的抗RSV 病毒的免疫過程中，但對于Th17細胞的具體作用尚不明確，仍需進一步的研究。

綜上所述，毛細支氣管炎患兒的發(fā)病過程中Th17 細胞發(fā)揮了重要作用。Th17 細胞數量增加，通過分泌IL-17 等細胞因子，可在呼吸道募集中性粒細胞，誘導細胞因子、趨化因子，促進呼吸道炎癥的發(fā)生發(fā)展，導致氣道高反應性及毛細支氣管黏液分泌過多。Th17 細胞亦參與到了對于RSV 免疫反應中，對于毛細支氣管炎的恢復起到重要作用。目前，Th17 細胞與毛細支氣管的相關性已得到明確，但其具體作用機制仍需進一步研究，這也是筆者今后研究的方向。

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[10]馮凈凈,胡蕓文,宋志剛,等.呼吸道合胞病毒感染小鼠Th17 細胞亞群的變化[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2013,12(1):49-54