點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變研究進(jìn)展△

李珣旖 王云鵬 陳梅珠

點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy，PIC)是一種特發(fā)性后葡萄膜炎癥性病變，好發(fā)于中高度近視的青年女性，特點(diǎn)為眼底多發(fā)的近圓形黃白色小病灶，不伴有眼前節(jié)及玻璃體內(nèi)炎癥［1］。脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)和視網(wǎng)膜纖維化是其常見(jiàn)并發(fā)癥，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的視力損害［2-3］。

1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)

1.1 流行病學(xué)調(diào)查 由于患者早期發(fā)病大多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀，或僅主訴為視力模糊或閃光感，臨床癥狀不具備特征性，且多數(shù)醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，很難將患者初步診斷為PIC，這對(duì)PIC的患病率和發(fā)病率等的流行病學(xué)調(diào)查研究造成了一定的困難。

在我國(guó)，Zhang等［4］回顧性分析了1999年6月至2009年10月確診為PIC的75例患者(112眼)的臨床資料，其中男21例，女54例，男女比率為1∶2.6;首次出現(xiàn)癥狀的年齡為17～61歲，平均32歲;伴有近視者60例87眼，其中，輕度近視者8眼，中度近視者22眼，高度近視者57眼;PIC活動(dòng)病灶表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下的黃白色奶油狀病灶，熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)顯示病灶多位于后極部。在國(guó)外，Gerstenblith等［5］對(duì)77例PIC患者進(jìn)行了研究調(diào)查，其中大部分患者為近視的年輕婦女，以暗點(diǎn)和視力模糊為首發(fā)癥狀，75%的患者1 a后并發(fā)CNV，79%并發(fā)視網(wǎng)膜纖維化。

1.2 臨床表現(xiàn) PIC最早由 Watzke等［1］于1984年報(bào)道，多見(jiàn)于中高度近視的青年女性，主要癥狀包括視物模糊、視物變形、閃光感及旁中心暗點(diǎn)［6］。特點(diǎn)為眼底多發(fā)的近圓形黃白色小病灶，直徑多在300 μm以下，多侵犯黃斑部、后極部或在中心凹周圍，病灶多位于脈絡(luò)膜內(nèi)層和視網(wǎng)膜色素上皮層，數(shù)周后病灶愈合并遺留邊界清楚的黃白色瘢痕性病灶。而眼內(nèi)玻璃體炎癥及前節(jié)炎癥少見(jiàn)［6］。多數(shù)患者視力可正?；蚪咏?，若病變發(fā)生在黃斑中心凹下或繼發(fā)CNV，造成黃斑區(qū)的出血、滲出，將會(huì)導(dǎo)致不同程度的視力損害［7］。

2 病因及病理機(jī)制

至今尚未明確PIC的病因及發(fā)病機(jī)制。Gerstenblith等［5］對(duì)77例患者的研究表明，PIC的發(fā)病與患者是否飲用咖啡、茶、蘇打水或酒等沒(méi)有明確的關(guān)系。PIC為一種特發(fā)性炎癥性病變，而眼內(nèi)卻無(wú)炎癥性改變。Atan等［8］認(rèn)為這可能是由于自身免疫性疾病引起的，而 Becker［9］對(duì)于這種免疫和炎癥共同存在的疾病提出了一種基因假說(shuō)，他認(rèn)為這種疾病與遺傳學(xué)、免疫調(diào)節(jié)失衡和環(huán)境因素有關(guān)，是由于感染、免疫接種、壓力等因素的相互作用和易感基因的存在而產(chǎn)生的一種自身免疫性疾病。PIC病因及病理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 輔助檢查

3.1 血管造影檢查 FFA和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查有助于明確診斷。FFA動(dòng)脈早期可見(jiàn)多發(fā)性形狀不規(guī)則的局灶性強(qiáng)熒光，晚期漿液性視網(wǎng)膜脫離則表現(xiàn)為熒光素滲漏。而ICGA早期表現(xiàn)為弱熒光，部位與FFA所見(jiàn)的強(qiáng)熒光相對(duì)應(yīng)。若并發(fā)CNV，早期FFA則表現(xiàn)為強(qiáng)熒光，晚期出現(xiàn)熒光素滲漏;ICGA晚期的CNV則呈輕度的強(qiáng)熒光改變［3］。

3.2 光學(xué)相干斷層掃描檢查 光學(xué)相干斷層掃描(opitical coherence tomography，OCT)可對(duì)視網(wǎng)膜的斷層圖像進(jìn)行精確掃描，能夠準(zhǔn)確顯示視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，為診斷眼底病變提供了新的途經(jīng)。有學(xué)者應(yīng)用頻域OCT(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)對(duì) PIC患者進(jìn)行了回顧性研究［10］，該研究表明7例(8眼)PIC患眼的 OCT檢查主要表現(xiàn)為兩種形式:(1)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層的脫離;(2)病灶區(qū)視網(wǎng)膜外層與脈絡(luò)膜的脫離，一般不發(fā)生于玻璃膜上。Channa等［10］認(rèn)為，SD-OCT能夠準(zhǔn)確地提供 PIC 患者視網(wǎng)膜損害時(shí)的結(jié)構(gòu)變化，直觀形象地顯示RPE病變的形態(tài)學(xué)特征，準(zhǔn)確地測(cè)量RPE脫離的范圍大小，對(duì)疾病的早期認(rèn)識(shí)和疾病發(fā)展過(guò)程中的診斷及治療提供了重要的指導(dǎo)作用。

3.3 視野檢查 早在 1984年 Watzke等［1］即提出PIC患者具有旁中心暗點(diǎn)的臨床表現(xiàn)，但未具體說(shuō)明視野損害的程度。Reddy等［11］指出，PIC患者的視野檢查具有盲點(diǎn)擴(kuò)大和不同程度視野缺損的表現(xiàn)。

4 鑒別診斷

PIC與多灶性脈絡(luò)膜炎伴全葡萄膜炎、多發(fā)性一過(guò)性白點(diǎn)綜合征、急性后極部多發(fā)性鱗狀色素上皮病變、鳥(niǎo)槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、匐行性脈絡(luò)膜炎和眼擬組織胞漿菌病綜合征等，均歸類于白點(diǎn)綜合征(white dot syndrome)［12］。白點(diǎn)綜合征是一組罕見(jiàn)的特異性炎癥性疾病，其特點(diǎn)為后級(jí)部視網(wǎng)膜散在不同形態(tài)的白色斑點(diǎn)狀病灶，具有與視力下降等相同的臨床表現(xiàn)，另一個(gè)共同性特點(diǎn)是在病因方面都可能表現(xiàn)為一種自身免疫性疾?。?2-13］。因此，在臨床上PIC需與這些疾病加以鑒別(詳見(jiàn)表1［3，13-14］)。

表1 白點(diǎn)綜合征鑒別診斷Table 1 Differential Diagnosis In White Dot Syndrome

5 治療

本病輕癥者多無(wú)明顯臨床癥狀，發(fā)病數(shù)周后病灶演變?yōu)槲s性瘢痕，可不必治療［15］。如眼底出現(xiàn)黃白色病灶，可采用全身糖皮質(zhì)激素治療以促進(jìn)病灶消散，視力多可恢復(fù)，預(yù)后較好［16］。有研究表明，CNV和視網(wǎng)膜纖維化是其常見(jiàn)并發(fā)癥，其中CNV的產(chǎn)生是 PIC 患者視力下降的主要原因［4，17］，以下重點(diǎn)討論P(yáng)IC并發(fā)CNV的具體治療方法，在CNV的形成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是其重要的始動(dòng)因子，臨床上主要采用的是抗新生血管和抗炎性反應(yīng)治療［18］，但至目前為止，對(duì)于有效且安全的治療方法仍沒(méi)有明確的共識(shí)，因此需要進(jìn)一步行前瞻性、隨機(jī)性大樣本研究。

5.1 藥物治療

5.1.1 糖皮質(zhì)激素 早在 1984年 Watzke等［1］報(bào)道PIC時(shí)就提出口服皮質(zhì)類固醇激素治療。Brown等［16］對(duì)5例PIC患者進(jìn)行了皮質(zhì)類固醇激素治療，結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素具有抑制新生血管形成的作用，但對(duì)于視力的提高作用有限，預(yù)后較差。而Levy等［19］和 Flaxel等［20］研究結(jié)果卻顯示，一個(gè)療程的口服糖皮質(zhì)激素可降低視網(wǎng)膜血管滲漏，并且能穩(wěn)定和改善視力。以上結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素雖然可以促進(jìn)炎癥吸收，但在視力改善方面卻存在個(gè)體差異，也可能與患者病情程度有關(guān)。

5.1.2 玻璃體內(nèi)注射類固醇 目前這方面的研究較少，Holekamp等［21］對(duì)1例并發(fā)黃斑下CNV的PIC患者予以玻璃體內(nèi)注射2 mg醋酸氟氫松，結(jié)果表明，CNV停止發(fā)展，但出現(xiàn)了繼發(fā)青光眼等并發(fā)癥。

5.1.3 免疫抑制劑 根據(jù) PIC為自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，有學(xué)者提出采用免疫抑制劑治療。Cirino等［22］報(bào)道了一例27歲女性PIC患者接受干擾素B-1A治療后，抑制了CNV的產(chǎn)生，而在此之前的治療包括強(qiáng)的松、氨甲喋呤、激光光凝和光動(dòng)力療法(photochemotherapy，PDT)，效果均不佳，CNV 間斷性復(fù)發(fā)。也有其他臨床研究表明使用西羅莫司(雷帕霉素)，對(duì)抑制CNV的形成有一定的影響［23］。而 Ip等［24］使用沙利度胺治療PIC并發(fā)CNV患者，結(jié)果表明沙利度胺對(duì)該病治療無(wú)效，不能抑制 CNV的形成。

5.1.4 抗血管生成藥物 Bevacizumab(Avastin)是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)通過(guò)抑制新生血管生成而發(fā)揮抗癌作用的藥物，它是一種抗VEGF的單克隆抗體，主要作用機(jī)制為通過(guò)結(jié)合VEGF165、VEGF121和VEGF110，從而阻止血管滲漏和新生血管形成［25］。近幾年，有文獻(xiàn)報(bào)道了玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab治療 PIC并發(fā) CNV的效果［26-27］，在為期 1 a的隨訪中，患者平均視力由20/63提高到 20/23，OCT結(jié)果顯示視網(wǎng)膜中央厚度從333 μm減少到241 μm［28］。Tarantola 等［29］研究表明，對(duì)孕婦患者注射Bevacizumab治療期間無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

Ranibizumab(Lucentis)是抗 VEGF單克隆抗體片段，即 Fab抗體，可與所有的 VEGF異構(gòu)體結(jié)合，抑制CNV形成，減少血管的滲透性［30］。美國(guó) FDA于2006年6月批準(zhǔn)該藥的使用，使用方法為玻璃體內(nèi)注射，推薦先行每月1次連續(xù)3個(gè)月的抗VEGF治療，此后的治療方法選擇以及注射頻率可依據(jù)隨訪臨床結(jié)果采取個(gè)性化按需治療的方式，有研究表明該藥對(duì)視力提高有顯著改善［31］。有臨床研究對(duì)比觀察了Ranibizumab與PDT治療PIC并發(fā)CNV的療效，結(jié)果顯示兩種治療方法對(duì)視力均有所提高［32］。可見(jiàn)Ranibizumab的臨床療效可與PDT相媲美，尤其在視力改善方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。然而目前所需要面對(duì)的問(wèn)題是Ranibizumab費(fèi)用過(guò)高，且療程較長(zhǎng)，推廣使用將受到患者經(jīng)濟(jì)承受能力的影響。

5.2 手術(shù)治療 最早在1995年Adelberg等［33］回顧性分析了1例PIC患者接受黃斑下新生血管取出術(shù)后視力恢復(fù)情況，結(jié)果顯示通過(guò)治療后，患者術(shù)后視力有所提高。之后Olsen等［34］報(bào)道了手術(shù)后視力的改善時(shí)間為8～36個(gè)月(平均14個(gè)月)，并指出術(shù)后CNV復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的視野缺損。Pachydaki等［35］指出在抗新生血管生成藥物產(chǎn)生之前，若傳統(tǒng)的治療或者激光治療無(wú)效，外科手術(shù)切除新生血管是最后的選擇。

5.3 激光治療 Brown等［16］對(duì)2例 PIC并發(fā) CNV患者進(jìn)行了激光光凝治療，視力較前有所改善。而另一種激光治療為PDT，其作用機(jī)理是光動(dòng)力效應(yīng)，過(guò)程是先將光敏藥物注入靜脈，再用激光照射病變組織，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致CNV內(nèi)皮細(xì)胞受損乃至死亡，達(dá)到治療的目的。目前，PDT仍是并發(fā)CNV的 PIC的首先治療。Rogers等［36］對(duì) 17例PIC患者(19眼)進(jìn)行PDT治療后的療效進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示8眼(42.1%)視力有所提高。之后陸續(xù)有試驗(yàn)證實(shí) PDT治療 PIC并發(fā) CNV有效［37-39］。但由于PDT治療費(fèi)用過(guò)高，且治療后CNV仍可能會(huì)復(fù)發(fā)，需要重復(fù)治療，使得大多數(shù)患者無(wú)法負(fù)擔(dān)。因此，如何降低PDT治療后的復(fù)發(fā)率和減少其使用次數(shù)是當(dāng)前需要解決的問(wèn)題。

5.4 聯(lián)合治療 Fong等［40］對(duì)5例 PIC患者(5眼)采用口服潑尼松龍聯(lián)合PDT治療，1 a后隨訪結(jié)果顯示視力平均提高9個(gè)字母，CNV復(fù)發(fā)減少。另一方面，抗VEGF藥物在抑制VEGF表達(dá)的同時(shí)，阻礙了新生血管的形成，對(duì)視力的提高有一定的療效。有研究報(bào)道了 PDT聯(lián)合抗 VEGF治療 PIC，在抑制CNV的形成和視力改善方面取得了顯著療效［41-42］。

6 展望

大部分PIC患者的視力預(yù)后較好，而PIC并發(fā)癥的產(chǎn)生導(dǎo)致了視力的嚴(yán)重?fù)p害。各種治療方案對(duì)PIC并發(fā)的CNV均取得了一定的療效，但PIC患病率低，患者少，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究證明哪種方法更具有安全性及有效性。在今后研究中應(yīng)進(jìn)一步探討PIC的病因和發(fā)病機(jī)制，選擇有效的治療方案，以求取得最大療效并最大可能地減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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