苦碟子注射液聯(lián)合光動力療法與玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性

陸秉文 吳星偉

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)又名老年性黃斑變性，是一種隨年齡增長而發(fā)病率逐年上升并導(dǎo)致中心視力逐漸下降的疾病，是歐美國家老年人視力喪失的首要原因［1］。臨床上將其分為萎縮型(干性)和滲出型(濕性)兩種。前者以黃斑區(qū)地圖狀萎縮為特征，后者以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成為特征，常引起出血、纖維瘢痕化。臨床近90%AMD患者的視力喪失是由CNV引起的，治療也主要是針對CNV的抑制和消除。光動力療法(photodynamic therapy，PDT)能有效穩(wěn)定和減緩CNV引起的視力喪失，是目前國際公認(rèn)的治療黃斑部CNV安全有效的方法［2-5］?？寡軆?nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物是目前治療滲出型AMD的研究熱點(diǎn)，對于減少CNV滲漏、減輕黃斑水腫、保存或改善中心視力均有明顯療效［6-7］。我院吳星偉主任醫(yī)師將我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療理念與眼科現(xiàn)代新技術(shù)相結(jié)合，應(yīng)用苦碟子注射液聯(lián)合PDT與玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療合并黃斑中心凹下或中心凹旁CNV的滲出型AMD患者，取得了較好的臨床療效。我們即應(yīng)用該中西醫(yī)結(jié)合治療理念，對一組合并黃斑中心凹下或中心凹旁CNV的滲出型AMD患者進(jìn)行了長期的臨床隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月至2012年4月我院眼科門診收治的41例(41眼)滲出型AMD患者的臨床資料。所有患者均主述有視力下降、視物變形和中心暗影，經(jīng)過視力、眼壓、眼底檢查、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和(或)吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查確診，最佳矯正視力為0.01～0.60。按治療方法不同分為兩組:聯(lián)合組21例21眼，給予苦碟子注射液聯(lián)合 PDT與玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療;對照組20例20眼，僅行 PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療。治療前兩組患者年齡、視力、中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)及CNV復(fù)合體厚度、CNV滲漏情況等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P＞0.05)。研究及治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處均已清楚告知患者，均獲得患者的知情同意并簽字。兩組患者臨床資料見表1。

表1 兩組患者的臨床資料Table 1 Clinical data of patients in two groups

1.2 患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡50～80歲;(2)一眼或雙眼符合滲出型AMD臨床診斷且經(jīng)FFA和(或)ICGA確診為中心凹下CNV或中心凹旁CNV;(3)未經(jīng)治療者;(4)病程≤2 a者;(5)最佳矯正視力0.01～0.60;(6)屈光間質(zhì)基本清晰，不妨礙眼底檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他眼底疾病者、觀察期間發(fā)生其他眼病者、觀察期間使用其他藥物影響療效者以及不按時(shí)用藥和復(fù)診者。

1.3 治療方法

1.3.1 PDT治療方法 按照PDT治療AMD(TAP)研究組［2］和維替泊芬 PDT 治療(VIP)研究組［4］的方法進(jìn)行。根據(jù)患者的體表面積，6 mg·m－2的維替泊芬(維速達(dá)爾，瑞士諾華制藥有限公司)溶解于葡萄糖注射液中靜脈滴注，注射15 min后，在表面麻醉下散大瞳孔，在半導(dǎo)體激光專用裂隙燈(ACTIVIS，法國光太公司)下，采用能量50 J·cm－2、強(qiáng)度600 mW·cm－2、曝光時(shí)間83 s的689 nm半導(dǎo)體激光行標(biāo)準(zhǔn)治療。治療后患者避光48 h。

1.3.2 玻璃體內(nèi)注射 Ranibizumab方法 PDT治療后1周內(nèi)行玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab。玻璃體內(nèi)注射操作均在手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行，按照眼科手術(shù)的要求進(jìn)行消毒和無菌操作，術(shù)眼術(shù)前用5 g·L－1左氧氟沙星滴眼液滴眼沖洗結(jié)膜囊，消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm 處進(jìn)針，注射 0.5 mg Ranibizumab(Lucentis，Genentech Inc.)，術(shù)畢涂抗生素眼膏，包扎。隨訪期內(nèi)，如果病變有持續(xù)滲漏或復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜水腫，間隔4～6周重復(fù)玻璃體內(nèi)注射一次。

1.3.3 苦碟子注射液干預(yù) 聯(lián)合組患者隨訪觀察期間，同時(shí)予苦碟子注射液干預(yù)治療?？嗟幼⑸湟?沈陽雙鼎有限公司)20 mL加入250 mL生理鹽水內(nèi)靜脈滴注，每天1次，每個(gè)療程連續(xù)注射10 d;1個(gè)月為1個(gè)療程。對照組不做處理。

1.4 隨訪 聯(lián)合治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月各隨訪1次。所有病例由指定醫(yī)師全程進(jìn)行治療前后的臨床觀察，用與治療前相同的方法和設(shè)備對患者進(jìn)行眼部檢查:采用標(biāo)準(zhǔn)視力表行最佳矯正視力檢查;采用日本TOPCON公司的非接觸式眼壓計(jì)CT-80行眼壓檢查;采用日本Nikon公司的免散瞳眼底相機(jī)進(jìn)行眼底彩色照相;采用德國海德堡血管造影儀行FFA及ICGA檢查，明確CNV滲漏部位及面積;采用德國海德堡OCT儀對黃斑部進(jìn)行檢查。

1.5 療效評價(jià) 以末次隨訪時(shí)的最佳矯正視力、FFA和(或)ICGA、OCT檢查結(jié)果作為療效評價(jià)指標(biāo)。

1.5.1 最佳矯正視力 視力提高2行或以上為提高，視力波動在1行以內(nèi)為穩(wěn)定，視力下降2行或以上為下降。

1.5.2 CNV滲漏情況 根據(jù) FFA和(或)ICGA檢查結(jié)果評定CNV的滲漏情況，將CNV閉合情況分為4級［8］:(1)CNV完全閉合:病灶中CNV完全沒有熒光素滲漏，僅表現(xiàn)為CNV組織染色;(2)CNV大部分閉合:滲漏不足治療前CNV滲漏范圍的50%;(3)CNV小部分閉合:滲漏占治療前 CNV滲漏范圍的50%或以上;(4)CNV復(fù)發(fā):出現(xiàn)新的CNV或CNV滲漏范圍超過原來病灶的邊界。

1.5.3 OCT 檢查結(jié)果 參照 García-Layana 等［9］和Karacorlu等［10］的研究，制定 CRT及 CNV復(fù)合體厚度的測量標(biāo)準(zhǔn):CRT為視網(wǎng)膜內(nèi)層反光帶最高點(diǎn)到CNV反光團(tuán)塊下界延長線之間的距離;CNV復(fù)合體厚度為視網(wǎng)膜色素上皮-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層向神經(jīng)上皮層內(nèi)隆起的團(tuán)塊反光表面最高點(diǎn)到CNV反光團(tuán)塊下界延長線之間的距離。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間總體比較及治療前后比較用卡方檢驗(yàn);數(shù)據(jù)處理用SPSS 17.0軟件包。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力 末次隨訪時(shí)，對照組 20眼中 11眼(55.0%)視力提高，7眼(35.0%)視力穩(wěn)定，2眼(10.0%)視力下降，11眼(55.0%)視物變形減輕，5眼(25.0%)中心暗點(diǎn)減小;聯(lián)合組 21眼中 13眼(61.9%)視力提高，7眼(33.3%)視力穩(wěn)定，1眼(4.8%)視力下降，16眼(76.2%)視物變形減輕，7眼(33.3%)中心暗點(diǎn)減小。

末次隨訪時(shí)，對照組與聯(lián)合組最佳矯正視力較治療前均明顯提高，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.086、5.605，均為 P＜0.01);治療后 1 個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，聯(lián)合組最佳矯正視力改善情況均優(yōu)于對照組(表2)。

2.2 FFA和(或)ICGA檢查 所有治療眼滲出病灶縮小，出血及神經(jīng)上皮水腫完全吸收或消失。聯(lián)合組21眼CNV完全閉合16眼(占76.2%)，大部分閉合5眼(占23.8%);對照組20眼 CNV完全閉合15眼(占 75.0%)，大部分閉合 5眼(占 25.0%)。隨訪期內(nèi)CNV均未見復(fù)發(fā)。

表2 兩組治療前后不同時(shí)間最佳矯正視力情況Table 2 Preoperative and postoperative best corrected visual acuity at different time points in two groups

2.3 OCT檢查 所有患眼CNV周圍視網(wǎng)膜水腫吸收或好轉(zhuǎn)，神經(jīng)上皮脫離復(fù)位或好轉(zhuǎn);CNV強(qiáng)反射區(qū)域明顯縮小，CNV復(fù)合體厚度降低。

末次隨訪時(shí)，對照組與聯(lián)合組CRT較治療前均明顯減少，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.192、10.149，均為P＜0.01);對照組與聯(lián)合組CNV復(fù)合體厚度較治療前亦均明顯減少，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.986、10.299，均為 P ＜0.01)。治療后 1 個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，聯(lián)合組CRT與CNV復(fù)合體厚度減少情況均優(yōu)于對照組(表3-表4)。

表3 兩組患者治療前后不同時(shí)間CRT情況Table 3 Preoperative and postoperative CRT at different time points in two groups (l/μm)

表4 兩組患者治療前后不同時(shí)間CNV復(fù)合體厚度情況Table 4 Preoperative and postoperative CNV complex thickness at different time points in two groups(l/μm)

2.4 治療次數(shù) 所有治療眼均接受1次PDT治療。聯(lián)合組中13眼行1次玻璃體內(nèi)注射治療，8眼行2次玻璃體內(nèi)注射治療;聯(lián)合組Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療次數(shù)為(1.38±0.50)次。對照組中4眼行1次玻璃體內(nèi)注射治療，13眼行2次玻璃體內(nèi)注射治療，2眼行3次玻璃體內(nèi)注射治療，1眼行4次玻璃體內(nèi)注射治療;對照組Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療次數(shù)為(1.96±0.83)次。

2.5 并發(fā)癥情況 所有患者治療過程中均未發(fā)現(xiàn)光敏劑滲漏，治療后未出現(xiàn)皮膚光毒性反應(yīng)。隨訪期間未見眼內(nèi)感染、白內(nèi)障、青光眼及與玻璃體內(nèi)注藥相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

AMD是目前老年人的主要致盲因素，臨床近90%AMD患者的嚴(yán)重視力喪失是由CNV引起的［1］。因此，有效、持久地控制CNV的發(fā)生發(fā)展是治療滲出型AMD的關(guān)鍵。

PDT是目前公認(rèn)的治療黃斑中心凹下和中心凹旁CNV的較好方法［2-5］，因其可以有效地靶向性破壞CNV，且不會損傷臨近的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織及感覺神經(jīng)系統(tǒng)。但是，PDT是針對CNV的破壞性治療，只對已形成的病理性新生血管有效，并不能防止CNV的再發(fā)生和發(fā)展，因此往往需要重復(fù)治療，2 a內(nèi)重復(fù)治療平均高達(dá) 5.6次［3-4］，價(jià)格昂貴;且 PDT治療后阻塞側(cè)支脈絡(luò)膜毛細(xì)血管將會導(dǎo)致缺血，引起促血管生成因子和炎癥因子的表達(dá)增加，不利于患者中心視力的提高［11-12］。抗VEGF藥物是目前治療滲出型AMD的研究熱點(diǎn)。Ranibizumab是重組人源化抗VEGF單克隆抗體片段，可與VEGF所有異構(gòu)體結(jié)合并使其失活，抑制新生血管形成并增加血管通透性，于2006年6月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療滲出型AMD［13］。已有大范圍的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)表明，玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab對于CNV引起的AMD有較好的效果［6-7］，可明顯減少CNV滲漏、減輕黃斑水腫、促進(jìn)脫離的RPE復(fù)位、保存或改善現(xiàn)有視力。但是，抗VEGF藥物并不能靶向針對病灶或從根本上阻止VEGF的不斷產(chǎn)生，且單獨(dú)應(yīng)用時(shí)需長期、多次重復(fù)注射，價(jià)格昂貴，亦增加了眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［14］。PDT與抗VEGF藥物聯(lián)合治療能夠取長補(bǔ)短，既能有效閉塞已經(jīng)形成的病理性新生血管，又能通過下調(diào)VEGF表達(dá)水平阻止其復(fù)發(fā)或再生，改善或穩(wěn)定患者視力，減少PDT與玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)，并減少單一治療的副作用。已有大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合治療組的平均治療次數(shù)明顯少于單一治療組［15］。有研究表明，PDT治療后1周內(nèi)VEGF明顯上調(diào)［11］，因此，我們在封閉 CNV后 1周內(nèi)聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab。

苦碟子為菊科植物苦荬菜的提取物，又名滿天星，具有清熱解毒、活血化瘀、排膿及止痛等功效，苦碟子注射液連續(xù)靜脈滴注可起到較好的利水滲濕、化痰消瘀的作用。在臨床實(shí)踐中，我們將該中醫(yī)藥療法應(yīng)用于滲出型AMD患者，取得了較好的療效。因此，我們進(jìn)一步的設(shè)想是:將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥治療理念與眼科現(xiàn)代新技術(shù)相結(jié)合，能否事半功倍，使療效更顯著、穩(wěn)定，且使需要重復(fù)治療的次數(shù)進(jìn)一步減少，從而降低治療費(fèi)用，讓更多人獲益。

本研究選用PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射二聯(lián)治療的患者作為對照組，觀察聯(lián)合中醫(yī)藥治療理念后的三聯(lián)治療能否在臨床取得更佳的療效。在對病例的隨訪觀察中我們發(fā)現(xiàn)，患者的視力預(yù)后均較好，末次隨訪時(shí)的最佳矯正視力與治療前相比明顯提高;且大部分患者的視力在治療后第1個(gè)月改善明顯，之后保持穩(wěn)定;部分患者隨訪時(shí)出現(xiàn)視力再次下降，CNV復(fù)發(fā)或新發(fā)，給予再次玻璃體內(nèi)注射治療，患者視力仍會提高?；颊叩狞S斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫均較治療前明顯消退，且在隨訪觀察期間保持穩(wěn)定。視力提高與病灶區(qū)視網(wǎng)膜厚度沒有必然聯(lián)系，但我們發(fā)現(xiàn)對于病程短、治療前視力較好的患者，局部視網(wǎng)膜水腫的消退、脫離的神經(jīng)上皮的復(fù)位有助于視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)或接近正常?；颊叩腃NV復(fù)合體厚度亦較治療前明顯減小，且在隨訪觀察期間保持穩(wěn)定。這與FFA和(或)ICGA檢查結(jié)果顯示的所有治療眼滲出病灶縮小，出血及神經(jīng)上皮水腫完全吸收或消失相吻合，說明聯(lián)合(二聯(lián)/三聯(lián))治療對于CNV病灶的封閉及對新生血管的阻斷有較好療效。

本研究中，聯(lián)合組患者的視力改善、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度以及CNV復(fù)合體厚度的減少都比對照組顯著，這可能與苦碟子注射液利水消腫的作用有關(guān)，可減少視網(wǎng)膜層間積液，減少瘢痕形成。聯(lián)合組治療次數(shù)也明顯低于對照組，根據(jù)歐洲和北美的多中心研究，第1年內(nèi)每眼重復(fù) PDT治療的次數(shù)平均為2.4次［16］，且重復(fù)治療的比例在90%以上。而根據(jù)PDT聯(lián)合抗VEGF治療的研究，玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)平均為1.65次［15］。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二聯(lián)治療的重復(fù)治療次數(shù)為1.96次，大致與國內(nèi)外研究結(jié)果相符，而三聯(lián)治療的平均治療次數(shù)僅為1.38次，更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，可被更多人接受。

本研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合新方法(三聯(lián)治療)對滲出型AMD的治療可達(dá)到較好的標(biāo)本兼治，減少患者所需重復(fù)治療的次數(shù)，取得更好的社會效益。但本研究樣本量不大、隨訪時(shí)間有限，故仍需大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究來深入探討，以期尋求治療滲出型AMD患者的最佳方案，達(dá)到最佳的臨床療效并取得最大的社會效益。

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