利伐沙班與低分子肝素預(yù)防人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓效果比較

高玉鐳，林木良，王東辰，崔存寶，鄭 肖，田 敏

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是骨科大手術(shù)后常見的并發(fā)癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動，嚴(yán)重時可致殘；更重要的是90%的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）源于 DVT栓子脫落，嚴(yán)重時可引起生命危險。對于全髖關(guān)節(jié)置換，置換后極易發(fā)生DVT。目前最常用于臨床的低分子肝素可明顯降低髖關(guān)節(jié)置換后下肢DVT的發(fā)生率，且對已發(fā)生下肢DVT的患者有良好的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但其因需皮下注射而存在局限性［1］。利伐沙班是一種口服有活性的FXa因子直接抑制劑，適用于關(guān)節(jié)置換靜脈血栓的預(yù)防。本文通過使用低分子肝素和利伐沙班，比較兩者在全髖關(guān)節(jié)置換后下肢DVT預(yù)防中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年02月—2011年05月筆者所在醫(yī)院骨科收治的人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)200例患者，采用隨機對照方法將其分為兩組。即，利伐沙班組 100例，其中男65例，女35例；平均年齡（57．9±6．12）歲；低分子肝素組（低分子量肝素鈉，0.4 ml，5000 U）100例，其中男68例，女 32例；平均年齡（58．6±5．93）歲。兩組年齡、性別及病史等均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均無肝、腎功能損傷，凝血指標(biāo)血小板（PLT）、活化部分凝血活酶（APTT）、凝血酶原時間（PT）均無異常，術(shù)前均行雙下肢靜脈彩超檢查除外下肢靜脈血栓。所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕參加患者；②術(shù)前彩色多普勒檢查雙下肢DVT（+）者；③曾經(jīng)發(fā)生過血栓者；④有活動性出血或出血危險性高（凝血酶原活動度<60%，血小板<100×109／L）者；⑤對低分子肝素或利伐沙班耐受性差者。

1.3 治療方法 手術(shù)方式：所有患者均為初次置換，采用硬膜外麻醉方式，手術(shù)由同一主刀醫(yī)師完成。術(shù)中不使用止血帶，應(yīng)用生物型假體，術(shù)后采用貝朗負壓引流瓶，整個系統(tǒng)是封閉式無菌系統(tǒng)，引流血不回輸。利伐沙班組：術(shù)后6～8 h開始口服利伐沙班10 mg，1次／d，治療 14 d。低分子肝素組：術(shù)前12 h開始皮下注射低分子肝素5000 U，1次／d，治療14 d。兩組術(shù)后康復(fù)治療及其他治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。術(shù)后2周拆線時須接受雙下肢彩色多普勒掃描。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組術(shù)后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白水平，以及術(shù)后2周拆線時雙下肢彩色多普勒掃描。所有患者均由同一個有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師進行檢查。彩色多普勒診斷DVT標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈管腔不能壓癟；②管腔內(nèi)為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內(nèi)完全無血流信號或僅探及極少量血流信號；④脈沖多普勒顯示無血流或頻譜不隨呼吸變化。觀察用藥期間有無肺動脈栓塞及嚴(yán)重出血事件發(fā)生，嚴(yán)重出血包括：致死性出血，重要器官出血（腹膜后，顱內(nèi)，眼內(nèi)和脊柱內(nèi)出血），臨床明顯伴有血紅蛋白水平至少下降35 g／L或需要輸入全血或濃縮紅細胞≥2個單位的手術(shù)部位外出血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 運用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DVT發(fā)生率比較 低分子肝素組置換后發(fā)生下肢DVT 9例，發(fā)生率為9%。其中1例發(fā)生于置換側(cè)股靜脈，1例發(fā)生于置換側(cè)腘靜脈，經(jīng)放置濾網(wǎng)后溶栓治療好轉(zhuǎn)，7例發(fā)生于腓腸肌靜脈，經(jīng)低分子肝素治療后好轉(zhuǎn)。利伐沙班組置換后發(fā)生下肢DVT 5例，發(fā)生率為5%。1例發(fā)生于置換側(cè)腘靜脈，經(jīng)放置濾網(wǎng)后溶栓治療好轉(zhuǎn)，4例發(fā)生于腓腸肌靜脈，經(jīng)低分子肝素治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者置換后下肢DVT發(fā)生率有顯著性差異（P＜0.05）。所有患者均無皮下出血及消化道、泌尿道出血等嚴(yán)重出血現(xiàn)象，血紅蛋白水平下降未超過30 g／L，未出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、頸靜脈充盈等肺栓塞的臨床表現(xiàn)?；颊呔鲈?，隨診1年以上無DVT及PE發(fā)生。

2.2 術(shù)后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白水平兩組比較 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組術(shù)后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白下降水平（±s）

表1 兩組術(shù)后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白下降水平（±s）

引流量（ml） 輸血量（ml） 血紅蛋白下降水平（g／L）利伐沙班組 100 408.5±26.0 499.2±56.2 28.0±1.1低分子肝素組 100 419.6±27.3 501.6±59.7 28.9±1.5分組 n 術(shù)后切口

3 討 論

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。住院患者大約1%死于PE，90%肺栓塞患者血栓來自下肢靜脈，80%肺栓塞患者起病時無臨床癥狀，2／3肺栓塞患者病死在2 h內(nèi)發(fā)生。人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科大手術(shù)后易發(fā)生 DVT，輕者可致下肢功能喪失，或致殘，重者可發(fā)生PE甚至病死。我國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率為42%～57%，PE發(fā)生率為0.9%～28.0%，其中致命性PE發(fā)生率0.1%～2.0%［2］。近年來國內(nèi)外大醫(yī)院均主張骨科大手術(shù)后給予有效藥物來預(yù)防栓塞的發(fā)生，但基層醫(yī)院開展較差。近10年來，國內(nèi)大多采用低分子肝素進行預(yù)防，但DVT發(fā)生率仍為10%～20%。

普通肝素的分子結(jié)構(gòu)差異較大，分子量為3000～30 000 Da，平均 15 000 Da，低分子的 1／3 部分有較強的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板減少等不良反應(yīng)，因而臨床應(yīng)用受限［3］。肝素主要對凝血因子Xa發(fā)揮作用，分子量越低，抗凝血因子Xa活性越強。低分子肝素是將肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后生成平均分子量為4000～5000 Da的肝素片段，分子量較小，不易被血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纖溶作用得以增強，而抗血小板、誘發(fā)出血的作用大為減弱，其半衰期較普通肝素長2～3倍［4］。臨床上用低分子肝素預(yù)防DVT已有10多年，預(yù)防效果確切，常規(guī)劑量的低分子肝素用于預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生是安全的，缺點是必須注射用藥，患者難以接受［5］。

凝血因子Xa是一種絲氨酸蛋白酶，處在連接內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置，它既能阻斷內(nèi)源性凝血亦能抑制外源性凝血的發(fā)生，是凝血酶生成的限速成分，在血液凝集級聯(lián)反應(yīng)過程中還存在生物信號的放大，因此Xa因子是新型抗凝劑的重要靶點，Xa因子抑制劑可能比凝血酶抑制劑更為有效［6］。利伐沙班作為新型的口服抗凝藥物，于2008年在歐盟上市，其上市前的大規(guī)模臨床試驗（RECORD1-4）研究表明，與低分子肝素（enoxaparin）相比，具有良好的有效性和安全性［7-10］。利伐沙班直接抑制抗凝血因子Хa，具有高選擇性特點，其濃度達到20 μmol／L前并不影響相關(guān)聯(lián)的絲氨酸蛋白酶，對FXa的選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的10 000倍。此外，不需血漿輔助因子的作用來完成其抗凝血過程，不與其他絲氨酸蛋白酶作用，因而其抗凝活性不依賴抗凝血酶，并抑制凝血酶產(chǎn)生，從而抑制內(nèi)源性和外源性凝血途徑，發(fā)揮抑制血栓形成的作用。其生物利用度高、具有安全性高、不必接受監(jiān)測以調(diào)整劑量、可口服、無交叉耐藥性、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，更易被患者接受。而伊諾肝素（enoxaparin）為低分子肝素，選擇性抗凝血因子 Xa活性，而對凝血酶及其他凝血因子影響較小，主要抑制內(nèi)源性凝血途徑。因此從藥理學(xué)角度，利伐沙班抑制血栓的作用可能更強。另外低分子肝素具有使抗血栓作用與致出血作用分離的特點，對APTT、PT等指標(biāo)影響小，利伐沙班也具有這個特點［5］。

為了便于資料的收集與評估，本試驗設(shè)計的時間最長為2周。但國外有研究顯示延長預(yù)防療程可降低無癥狀性 DVT 的發(fā)生率［11，12］。且有薈萃分析顯示延長預(yù)防療程可顯著降低有癥狀DVT的發(fā)生率［11，13］。在國內(nèi)《骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中推薦術(shù)后藥物預(yù)防抗凝最短10 d，全髖置換患者可延長至35 d［14］。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，僅僅應(yīng)用藥物來降低骨科大手術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生是不夠的，適當(dāng)?shù)奈锢碇委熓潜匾?，比如主動背伸踝關(guān)節(jié)，按摩雙下肢肌肉，早期下地活動等。

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