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    PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路在胃癌中的研究進(jìn)展*

    2016-03-24 15:17:10潘理會李春輝
    關(guān)鍵詞:蛋白激酶細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)域

    潘理會,張 平,李春輝

    (1.承德醫(yī)學(xué)院,河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

    綜述講座

    PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路在胃癌中的研究進(jìn)展*

    潘理會1,張 平1,李春輝2△

    (1.承德醫(yī)學(xué)院,河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

    PI3K/AKT/mTOR信號通路;胃癌;研究進(jìn)展

    胃癌的形成是一個(gè)十分復(fù)雜的過程,不但涉及到基因的突變,還涉及到細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的改變。PI3K/ AKT/mTOR通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路之一,該通路活化可以抑制多種刺激誘發(fā)的胃癌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展,促進(jìn)血管形成,參與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[1-2]?,F(xiàn)就PI3K/AKT/mTOR通路的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及在胃癌發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

    細(xì)胞信號傳導(dǎo)是外源性信息傳入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程,它是通過細(xì)胞外信號分子作用于靶細(xì)胞表面,或內(nèi)部的受體傳入細(xì)胞內(nèi),經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用,使細(xì)胞功能發(fā)生變化[3]。PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路存在于細(xì)胞中,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、遷移、凋亡及周期運(yùn)行。

    1.1 磷脂酰肌醇-3羥基激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase,PI3K) PI3K是一種酯酶,包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3個(gè)亞型,目前發(fā)現(xiàn)僅Ⅰ型與腫瘤發(fā)生有關(guān)。該型是由催化亞基(P110)和調(diào)節(jié)亞基(P85)組成的異源二聚體,具有脂類激酶活性和蛋白激酶雙重活性。PI3K激活有兩種方式,一是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用,引起P110/P85二聚體構(gòu)象改變而被激活;二是通過Ras和p110直接結(jié)合使PI3K的活化,活化后PI3K使質(zhì)膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),PIP3作為第二信使進(jìn)一步激活下游信號分子,共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、凋亡、遷移、周期變化。

    1.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶 AKT是一種蛋白激酶,因其蛋白質(zhì)產(chǎn)物與蛋白激酶A和蛋白激酶C高度同源又稱為蛋白激酶B(protein Kinase B, PKB)。目前,發(fā)現(xiàn)在哺乳動物中AKT有3個(gè)亞型:AKT1、AKT2、AKT3,它們雖由完全不同的基因編碼,但有相似的蛋白結(jié)構(gòu),分為三部分,從氨基端到羧基端依次為PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。PH結(jié)構(gòu)域含有特異性的血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)區(qū)域,在AKT激活的過程中介導(dǎo)AKT膜轉(zhuǎn)位。在催化結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域分別有308位蘇氨酸(Thr308)及473位絲氨酸(Ser473)兩個(gè)識別位點(diǎn),故AKT同時(shí)具有蘇-絲氨酸激酶的活性。PI3K激活產(chǎn)物PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,將AKT從胞質(zhì)易位到胞膜,發(fā)生構(gòu)象的改變,并接近PIP3依賴性蛋白激酶(PDK1、PDK2),在PDK1、PDK2的催化作用下,AKT的Thr308和Ser473位點(diǎn)分別被磷酸化而激活,活化的AKT從細(xì)胞膜上釋放到細(xì)胞漿,將生物學(xué)信息傳遞給下游靶蛋白分子,繼續(xù)傳遞生物學(xué)信息。

    1.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyci mTOR) mTOR是一種脯氨酸調(diào)控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,由于它的羧基末端與PI3K的催化區(qū)有高度同源性,故其屬于PI3K蛋白激酶家族成員。mTOR在細(xì)胞內(nèi)存在兩種復(fù)合形式:mTORC1和mTORC2,這兩種蛋白復(fù)合物在結(jié)構(gòu)和功能上完全不同,mTORC1主要由Raptor亞基構(gòu)成,對雷帕霉素靶敏感;mTORC2主要由Rictor亞基構(gòu)成,對雷帕霉素靶不敏感。mTORC1可被活化的AKT直接激活,mTORC2可在活化的AKT的Ser473位點(diǎn)上完全被活化?;罨膍TOR作用于下游底物分子P70S6K和4EBP1,參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié),引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一系列級聯(lián)反應(yīng)。

    2 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

    PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活,導(dǎo)致多種細(xì)胞的生理功能調(diào)節(jié)失調(diào),可加快細(xì)胞周期進(jìn)程,抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)腫瘤血管形成,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。

    2.1 PI3K/AKT/mTOR在胃癌中的表達(dá) 有研究顯示[4],PI3K/AKT/mTOR在胃癌腫瘤組織中存在著過表達(dá)。Murakami[5]和Tian等[6]研究發(fā)現(xiàn),癌瘤組織中PI3K和AKT的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。Yu等[7]研究顯示,胃癌組織中總mTOR和p-mTOR的過表達(dá)總比率分別為50.8%和46.5%,因此,推測胃癌組織中PI3K/AKT/ mTOR表達(dá)的強(qiáng)弱可作為惡性程度判斷的參考指標(biāo),對胃癌的早期診斷、預(yù)后評估具有指導(dǎo)意義。

    2.2 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) 細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動的基本過程,DNA合成和細(xì)胞分裂是細(xì)胞周期的兩個(gè)主要事件,信號通路是多種生長因子、細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的重要途徑。PI3K/AKT/mTOR通路可促進(jìn)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和有絲分裂,加速細(xì)胞周期進(jìn)程,在細(xì)胞周期的調(diào)控中起著重要作用。安俊平[8]和費(fèi)洪榮[9]等的研究證明,PI3K在胃癌細(xì)胞的分化周期中,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向DNA合成期和有絲分裂期轉(zhuǎn)化,加快細(xì)胞周期運(yùn)行。

    mTOR控制著一些蛋白的翻譯,而這些蛋白是編碼細(xì)胞周期所必需的,抑制mTOR信號通路會引起細(xì)胞周期G1期的延緩或阻滯,許多腫瘤(包括胃癌)的特點(diǎn)就是G1期調(diào)節(jié)紊亂。因此,mTOR可能成為抑制胃癌細(xì)胞增殖的潛在靶點(diǎn)[10]。

    2.3 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) PI3K/ AKT/mTOR通路可調(diào)控多個(gè)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的家族,是一條經(jīng)典的促存活、抗凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Fas是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體家族成員之一,是細(xì)胞凋亡的重要信號分子,其與相應(yīng)配體FasL結(jié)合,將死亡信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Osaki等[11]對胃癌細(xì)胞系MKN-45的研究中發(fā)現(xiàn),PI3K/AKT途徑在抵抗Fas介導(dǎo)的凋亡中起重要作用。

    2.4 PI3K/AKT/mTOR促進(jìn)胃癌血管生成 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前所知的作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮生長的細(xì)胞因子,缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor1, HIF-1α)是 誘 導(dǎo) 新 生血管生成的一個(gè)主要調(diào)控因子,而VEGF的啟動子中含有HIF-1α結(jié)合位點(diǎn),被認(rèn)為是HIF-1α的下游基因,二者結(jié)合,共同促進(jìn)腫瘤血管新生。Kobayashi等[13]研究顯示,PI3K/AKT在胃癌的血管新生中起著一定作用。周曉東等[14]檢測了胃癌組織中P-AKT、VEGF的表達(dá)情況,結(jié)果顯示P-AKT、VEGF表達(dá)的陽性率明顯增高,且表達(dá)水平與胃癌組織中微血管密度(MVD)顯著正相關(guān)。馮麗娟等[15]的研究也發(fā)現(xiàn),胃癌組織中P-mTOR和HIF-1α呈陽性表達(dá),且二者的表達(dá)高度相關(guān),同時(shí),胃癌組織的微血管密度MVD顯著高于癌旁組織。Cejka等[16]采用mTOR的抑制劑everolimus作用于小鼠胃癌模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤組織的MVD明顯降低,說明在胃癌組織中,mTOR能促進(jìn)胃癌新生血管的生長,從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

    2.5 PI3K/AKT/mTOR促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 PI3K/ AKT/mTOR信號通路的異常表達(dá)與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。周詩瓊[17]和Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn),PI3K蛋白的陽性表達(dá)率與胃癌Lauren分型無關(guān),但與癌細(xì)胞分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),表明PI3K蛋白的表達(dá)與胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程以及侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn),P-mTOR的過表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān),可作為判斷胃癌的預(yù)后分子。袁火忠等[20]發(fā)現(xiàn),胃癌組織中mTOR的表達(dá)與浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期呈正相關(guān)關(guān)系,提示mTOR參與了胃癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程。

    3 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用

    分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn),選擇特異性阻斷劑,有效干預(yù)分子調(diào)控,達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。目前,已有許多特異性強(qiáng)、毒性低的靶向藥物應(yīng)用于臨床。近年來,針對PI3K/ AKT/mTOR組成的信號通路在腫瘤中過量表達(dá),對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,一些阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路的靶向藥物在胃癌的臨床研究試驗(yàn)中取得了可喜成果。

    Xing等[21]研究 認(rèn) 為,PI3K是PI3K/AKT/mTOR通路的始動因子,其抑制劑具有重要作用,代表藥物主要為LY294002和MLN1117。LY294002可抑制腫瘤血管增生,抗腫瘤作用較為顯著,有較好的應(yīng)用前景。

    AKT處于PI3K/AKT/mTOR通路的中心環(huán)節(jié),其抑制劑具有明顯的優(yōu)勢。研究證實(shí),影響AKT/mTOR信號通路抗腫瘤藥物Perifosine(哌立福辛)既可抑制胃癌細(xì)胞SGC-709增殖,又可誘導(dǎo)SGC-709細(xì)胞發(fā)生凋亡[22]。

    mTOR是PI3K/AKT/mTOR通路下游重要的底物之一的靶分子, 其抑制劑是該通路中研究最為深入的靶向藥物。目前,依維莫司(everolimus,RAD001)和西羅莫司脂化物(CCL-779)已被確定為抗腫瘤藥物,該藥物有較強(qiáng)的水溶性和穩(wěn)定性,可降低胃癌細(xì)胞中mTOR的活化,進(jìn)而改變下游P70S6K和4EBP1蛋白的磷酸化水平,從而抑制胃癌的發(fā)展[23]。

    4 展望

    綜上所述,PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌組織中異?;罨?,導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖、凋亡受阻、周期運(yùn)轉(zhuǎn)加快、促進(jìn)腫瘤的血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移等,有利于胃癌的發(fā)生、發(fā)展。因此,深入研究和揭示PI3K/AKT/mTOR信號通路在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制,研發(fā)特異性強(qiáng)、毒性低的靶向治療藥物具有重要意義。相信在不久的將來,以PI3K/AKT/mTOR信號通路為靶點(diǎn)的小分子藥物將有望在胃癌的生物治療中取得突破性進(jìn)展。

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    R735.2

    B

    1004-6879(2016)04-0324-04

    2015-11-18)

    * 承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(20142030)

    △ 通訊作者

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