注射用蘭索拉唑治療消化道出血臨床療效及安全性研究

劉 瀏，陳葵祖，徐林華，陳杰楓，王 萍，梅 媛

(武漢普生制藥有限公司，湖北 武漢 430079)

蘭索拉唑是由日本武田公司繼奧美拉唑之后開發(fā)上市的新一代抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。蘭索拉唑能有效治愈胃潰瘍，是很好的抗Hp質(zhì)子泵抑制劑。蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此該藥在酸性條件下可迅速地透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮藥效，對Hp的抑菌活性是奧美拉唑的4倍。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等醫(yī)院臨床收治的經(jīng)內(nèi)鏡檢查診斷為消化道出血的患者240例，年齡18～65歲，分為實驗組和對照組各120例。實驗組脫落5例，剔除13例;對照組脫落6例，剔除8例。兩組病例的性別、年齡、體重、生命特征、醫(yī)療診斷、胃鏡檢查結(jié)果、藥物過敏史、其它疾病及用藥量、體格檢查及消化道出血情況等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。入組病例均簽署知情同意書。

1.2 方法

本試驗參照《藥品注冊管理辦法》、《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，采用隨機(jī)、陽性藥平行對照多中心臨床試驗研究方法。實驗組用藥方法:注射用蘭索拉唑(武漢普生制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30mg，批號 071011-2)，以0.9%氯化鈉注射液稀釋至100mL，然后用帶有1.2μm孔徑的輸液過濾器靜脈滴注，滴注時間不得少于30min，2次/天。對照組用藥方法:注射用泮托拉唑鈉(山東瑞陽制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格40mg，批號07062601)，將10mL0.9%氯化鈉注射液注入凍干粉西林瓶內(nèi)，將溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液100mL中稀釋后用帶有1.2μm孔徑的輸液過濾器靜脈滴注，15～60min內(nèi)滴完，2次/天。療程為5天，止血后2周進(jìn)行隨訪。

1.3 療效評價

1.3.1 主要療效指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 治療后無活動性上消化道出血的患者百分比(根據(jù)CRF記錄計算治療5天后的有效止血患者的百分比)。主要療效評估標(biāo)準(zhǔn):判斷有效止血需滿足下列標(biāo)準(zhǔn):a嘔血，黑便停止或大便隱血轉(zhuǎn)陰;b.臨床生命體征穩(wěn)定;收縮壓＜90mmHg、脈壓差＞30mmHg、心律＜100次/min;c.血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積穩(wěn)定，d.如行胃鏡檢查末見活動性出血。

1.3.2 次要療效指標(biāo) a.上消化道出血停止所需時間，評估標(biāo)準(zhǔn):出血停止所需時間是根據(jù)CRF中出血停止的日期和時間進(jìn)行評估的。臨床表現(xiàn)生命體征開始12h內(nèi)每2h監(jiān)測，之后每4h直至監(jiān)測出血停止或者用藥后72h，72h后每天監(jiān)測1次以符合有效止血標(biāo)準(zhǔn)的開始時間作為出血停止所需時間。根據(jù)CRF記錄，計算治療后出血停止所需時間;b.治療期間平均輸血量，評估標(biāo)準(zhǔn):a)急性嘔血、便血、黑便總量達(dá)1000mL同時伴有休克前驅(qū)癥狀者;b)收縮壓＜80mmHg，或較基礎(chǔ)收縮壓降＞30mmHg;c)血紅蛋白＜70g/L、紅細(xì)胞壓積＜25%;d)心律增快＞120次/min;c.首次止血后2周內(nèi)的再出血率，評估標(biāo)準(zhǔn):止血后2周內(nèi)再次出現(xiàn)嘔血、黑便，或胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)出血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本試驗由北京易勝時代信息技術(shù)有限公司采用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 主要療效分析

FAS分析和PPS分析結(jié)果表明，實驗組與對照組的有效止血率經(jīng)校正中心效應(yīng)χ2檢驗或Fisher精確檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 有效止血率多中心綜合結(jié)果

表2 有效止血率按西醫(yī)診斷分層分析(FAS)

2.2 次要療效指標(biāo)

上呼吸道出血停止所需時間經(jīng)FAS分析結(jié)果表明:實驗組與對照組的消化道出血停止所需時間分別為(49.95±27.26)h，(中位時間 48h);(57.32 ± 33.68)h(中位時間48h)，經(jīng)成組t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩組的消化道出血停止所需時間分層分析，經(jīng)校正中心效應(yīng)的χ2檢驗兩組的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組72h內(nèi)止血率分別為85.9%、73.2% ，經(jīng)校正中心效應(yīng)的χ2檢驗組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，PPS分析結(jié)果同F(xiàn)AS分析結(jié)果一致。治療期間兩組病例均未輸入全血、PLT及血漿。治療期間兩組輸入RBC的病例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。止血后2周隨訪，兩組均沒有出現(xiàn)再出血病例。

2.3 不良反應(yīng)

實驗組出現(xiàn)12例12件不良反應(yīng)，7例7件與實驗藥物相關(guān)，表現(xiàn)為:ALT升高，WBC下降，TBIL升高，尿常規(guī)和腎功能異常過敏。對照組出現(xiàn)12例14件不良事件，其中4例4件與實驗藥物相關(guān)，表現(xiàn)為:ALT升高，WBC下降，TBIL升高，尿常規(guī)和腎功能異常過敏。兩組均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗或Fisher精確檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組不良事件發(fā)生率情況比較

3 討論

潰瘍引起的消化道出血是一種常見的臨床急癥，該病雖有自限性，但對于一些內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)有活動性出血或近期有出血患者，應(yīng)靜脈使用質(zhì)子泵抑制劑以提高潰瘍出血的治愈率，降低潰瘍再出血率和手術(shù)率。蘭索拉唑能特異性抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)管狀泡上的H+、K+-ATP酶的活性，從而有效抑制胃酸分泌，阻斷高酸對潰瘍出血的浸蝕，有助于血凝結(jié)及血小板聚集，從而起到止血作用。

本實驗結(jié)果表明:武漢普生制藥有限公司研制生產(chǎn)的注射用蘭索拉唑治療消化道出血療效顯著，能顯著改善各項臨床癥狀及體征，其消化道出血停止所需時間比對照組短，有效止血率和72h內(nèi)止血率均比對照組高(其中在72h內(nèi)止血率方面優(yōu)勢更明顯，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義)，且止血后2周內(nèi)無再出血病例。在安全性方面蘭索拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明注射用蘭索拉唑治療消化道出血是安全、有效的，值得臨床推廣使用。

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