人參提取物達(dá)瑪烷苷元對人體運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)的影響及機(jī)制研究

李驍君等

摘 要：目的：給受試者服用不同濃度的人參提取物達(dá)瑪烷苷元（Dammarane Sapogenin，DS），探究其對有氧運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)的影響及作用機(jī)制。方法：本研究采用雙盲實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，選取9名受試者隨機(jī)分為安慰劑組（placebo group）、服用DS 240 mg/day 組（DS240）、服用DS 480 mg/day 組（DS480）進(jìn)行試驗(yàn)。受試者持續(xù)服用DS 4周后，進(jìn)行一次性60分鐘、強(qiáng)度為75% VO2max的蹬功率自行車運(yùn)動，運(yùn)動后立刻給予高糖飲食。于運(yùn)動后即刻及運(yùn)動后3小時，分別進(jìn)行肌肉活檢，測定AKT、GS 磷酸化及蛋白質(zhì)表達(dá)；同時，運(yùn)動后3小時內(nèi)每隔30分鐘取靜脈血測定血糖濃度、胰島素濃度。結(jié)果：DS240組較對照組顯著提升運(yùn)動后肌糖原儲存速率（P<0.05）；運(yùn)動后隨著時間延長，DS240組的血糖濃度顯著低于安慰劑組（P<0.05），但各組胰島素濃度無顯著性差異；運(yùn)動后DS240組顯著提高運(yùn)動后AKT磷酸化水平、降低肌糖原合成酶磷酸化、提高肌糖原合成酶的蛋白質(zhì)表達(dá)（P<0.05）。結(jié)論：長期補(bǔ)充低劑量達(dá)瑪烷苷元可能提高人體運(yùn)動后肌糖原儲存速率，其可能機(jī)制與提升胰島素作用及血糖吸收有關(guān)；研究結(jié)果推測達(dá)瑪烷苷元可以增加胰島素敏感度，因而可以將達(dá)瑪烷苷元作為補(bǔ)劑用以運(yùn)動競賽或訓(xùn)練后加速肌糖原恢復(fù)。

關(guān)鍵詞：達(dá)瑪烷苷元；肌糖原；肌肉活檢

中圖分類號：G804.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-2076（2014）05-0065-06

counter-balancing study and 9 subjects were divided random into placebo group， DS240（DS240 mg/day）， and DS480（DS 480 mg/day）. The subjects did an acute 60-mins cycling exercise（75% VO2max） after having taken DS for 4 weeks and subjects would be given high carbohydrate meal immediately after exercise. Muscle biopsy， AKT phosphorylation， GS phosphorylation and protein expression should be performed immediately and 3-h after exercise. At the same time， Blood Glucose and Blood insulin should be tested every 30 mins in 3 hours after exercise.Results：Compared with the placebo group， the muscle glycogen storage rates of DS240 was greater. After aerobic exercise， blood sugar concentration of DS240 was significantly lower than those of placebo group， but the difference of the insulin concentration was not significant. AKT phosphorylation of DS240 group was greater than those of placebo group. After the supplement of DS， phospho-glycogen synthase was decreased and the protein expression of muscle glycogen synthase was increased significantly.Conclusions：Taking lowdose of DS for a long time may improve muscle glycogen storage rates and it shows that DS may increase the sensitivity of insulin， which can make DS be supplements and can be used in sports competitions and the recovery of glycogen after exercise.

Key words： Dammarane Sapogenin； glycogen； muscle biopsy[HK][HT]

[HT5SS][FL（K2]

人參作為名貴食材和傳統(tǒng)中藥材，臨床應(yīng)用已有幾千年的歷史，其主要活性成分為人參皂苷。目前已從人參屬植物中分離出100多種人參皂苷，每種人參皂苷均由苷元與糖構(gòu)成，其中主要為達(dá)瑪烷型苷元（Dammarane Sapogenin，DS）[1]。許多研究表明人參萃取物具有增強(qiáng)耐力、防止運(yùn)動損傷以及抗疲勞的作用，但其作用機(jī)制主要集中于以抗氧化物酶和脂質(zhì)過氧化物為指標(biāo)的抗氧化作用研究[2-3]。

肌肉中所儲存的糖原為人體進(jìn)行無氧運(yùn)動及大強(qiáng)度有氧運(yùn)動時所消耗的主要能源[4]，運(yùn)動后補(bǔ)充高糖飲食可以促使糖原逐漸回補(bǔ)，增加運(yùn)動后疲勞消除、體能恢復(fù)的速率以及提高運(yùn)動能力。其生理機(jī)制主要由血糖上升刺激胰島素分泌并透過血液傳遞至肌肉組織直接促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉細(xì)胞儲存為糖原[4]。研究顯示胰島素為糖原回補(bǔ)的重要因素[5]。當(dāng)胰島素與肌肉細(xì)胞上的5-胰島素受體結(jié)合后經(jīng)由磷酸化 AKT 并增加活性，以促進(jìn)肌肉吸收血糖[6]。除此之外 AKT 下游的糖原合成酶（glycogen synthase， GS）也經(jīng)由去磷酸化而增加活性，以增加運(yùn)動后糖原儲存速率。若是以運(yùn)動補(bǔ)充品或其他方法增加運(yùn)動后肌糖原儲存速率，將會對促進(jìn)運(yùn)動員運(yùn)動后疲勞消除及提高運(yùn)動能力有著重要階值。有研究表明，給予大鼠口服韓國人參萃取物 50 周可以提升其葡萄糖耐受度[7]。

由此推測，達(dá)瑪烷苷元可能可以應(yīng)用于人體促進(jìn)肌糖原的合成。由于人參皂苷具有吸收差、生物利用度低的特點(diǎn)，再加上的人參皂苷含量與種類會隨生長年限、種植環(huán)境與加工工藝等的不同而存在差異[8-9]，這些均會影響其生理活性，故本研究使用含有固定成份達(dá)瑪烷苷元的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品對有氧運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)進(jìn)行干預(yù)，并探究其效果及作用機(jī)制，這對運(yùn)動訓(xùn)練實(shí)踐有著重要意義。

1 研究對象

研究達(dá)瑪烷苷元對人體運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)的影響，實(shí)驗(yàn)對象招募自愿參與實(shí)驗(yàn)者18～22 歲，男性，要求有運(yùn)動習(xí)慣并且無心血管疾病史。正式實(shí)驗(yàn)前對受試者進(jìn)行最大攝氧量（VO2max）測試，實(shí)驗(yàn)中有任何不適感，則隨時暫停實(shí)驗(yàn)，不再接受正式實(shí)驗(yàn)。受試者詳細(xì)了解研究計(jì)劃說明后，簽署參與研究同意書，并于實(shí)驗(yàn)前一周至實(shí)驗(yàn)結(jié)束不得飲用酒精及服用營養(yǎng)補(bǔ)劑或其他藥物。最終確定9名受試者（年齡21.6±0.7歲；體重71.2±2.5 kg；身高174.6±1.2 cm；BMI23.3±0.8 kg/m2；VO2max 44.2±1.5 ml/min/kg），并隨機(jī)分為安慰劑組（placebo group）、服用DS 240 mg/day 組（DS240）、服用DS 480 mg/day 組（DS480）。

2 實(shí)驗(yàn)方法和取材

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究采用雙盲實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。3組受試者分別于每日下午3點(diǎn)口服達(dá)瑪烷苷元膠囊240 mg和480 mg（加拿大天馬藥業(yè)公司生產(chǎn)）或安慰劑（淀粉），連續(xù)服用4周，于最后一次服用24小時后，進(jìn)行一次性蹬功率自行車運(yùn)動。運(yùn)動要求如下：運(yùn)動前均需空腹 12 小時，五分鐘熱身，然后進(jìn)行 60 分鐘的蹬車運(yùn)動，自行車功率設(shè)定為最大攝氧量測試中到達(dá)75%最大攝氧量時的輸出功率，功率自行車轉(zhuǎn)速維持在 60±10 rpm，運(yùn)動中不限制飲水，運(yùn)動后即刻根據(jù)體重給予高糖飲食，每公斤體重 2 g 食物，飲食內(nèi)容包含燕麥片、面包、牛奶、糖水與果醬。

2.2 肌肉活檢

分別在運(yùn)動后即刻和運(yùn)動后3小時共進(jìn)行兩次肌肉活檢。肌肉穿刺過程中所有步驟均由正規(guī)醫(yī)生操作。穿刺前在雙側(cè)大腿找到股外側(cè)肌，在右側(cè)大腿股外側(cè)肌肉，膝上20 cm的位置作記號處，再往上2.5～3 cm處， 再做一個記號，為第二次肌肉穿刺點(diǎn)，肌肉注射2% 利多卡因（不含腎上腺激素），注射深度約為 10 mm，使用14號的穿刺針由股四頭肌的股外側(cè)肌抽取大約50 mg的肌肉，去除結(jié)締組織以及殘留的血液后以液態(tài)氮急速冷凍并保存。

2.3 肌糖原含量測定

取運(yùn)動結(jié)束后3小時活檢的肌肉樣本25毫克加入500 μL的 1 N氫氧化鉀于75℃水浴中30分鐘。待肌肉完全溶解后，取出 100 μL 肌肉溶液與250 μL 0.3 M 醋酸鈉和 250 μL 淀粉葡萄糖苷酶溶液（10 mg/ml， pH 4.8）混合均勻并于室溫下放置 12 小時。糖原分解成葡萄醣后，加入 25 μL 的 1N 氫氧化鈉終止反應(yīng)后，取150 μL 樣本再加入 1.5 ml Trinder Glucose Kit 氧化呈色劑（Sigma， Louis， MO，USA），樣本呈色的時間為 21 分鐘，使用分光光譜儀以 OD505 測定吸光值并換算肌糖原濃度。

2.4 AKT、GS 磷酸化及蛋白質(zhì)表達(dá)測定

本研究采用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot），步驟：肌肉組織與緩沖液（20 nm Hepes， 1 mM EDTA， 250 nM Source）混合經(jīng)由高速勻漿機(jī)勻漿，勻漿液離心15分鐘（10 000 g）后取上清液作為蛋白質(zhì)樣本，將蛋白質(zhì)樣本與2X Laemni緩沖液混合后取20 μg。樣本經(jīng)由SDS-PAGE分離蛋白質(zhì)，之后使用PVDF膜，經(jīng)過1小時轉(zhuǎn)膜后，分別將一級與二級抗體與目標(biāo)蛋白結(jié)合，抗體信息見表1。

2.5 血液生化數(shù)值檢測

由上臂靜脈采血，綁上止血帶，置入 20 號留置針，用透明膠布固定，接上抽血導(dǎo)管，用以采取血液樣本，抽血的時間點(diǎn)為運(yùn)動前安靜時，運(yùn)動后即刻及每30分鐘采集一次，直至運(yùn)動結(jié)束后3小時共8次，每次采取血液樣本 5 ㏄，放松止血帶，注入生理食鹽水防止凝血，實(shí)驗(yàn)結(jié)束當(dāng)天移除留置針，用酒精棉壓迫止血 10 分鐘防止出血， 貼上紗布保護(hù)。血液采集至含有肝素的采血管中。采集的全血經(jīng)由Sysmex全自動血球分析儀分析基本血球數(shù)值。血液經(jīng)過4℃、3 000 rpm離心10分鐘后抽取上清液（血漿）作為檢測樣本儲存。血糖值以O(shè)ne touch血糖儀進(jìn)行分析 ，血清胰島素檢測，采用固相夾心法酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA），試劑盒為上海卡努生物科技有限公司生產(chǎn)，依照說明書將血清樣本于96孔透明盤反應(yīng)后讀取吸光數(shù)值并計(jì)算濃度或活性。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)通過SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，所有數(shù)據(jù)以[AKX-]±SD表示。采用單因素方差分析處理運(yùn)動后各組肌糖原儲存率，并用Post Hoc兩兩比較；采用重復(fù)測量方差分析處理運(yùn)動后各組血生化指標(biāo)及AKT、GS 磷酸化及蛋白質(zhì)表達(dá)，并采用獨(dú)立樣t檢驗(yàn)處理各組同一時間點(diǎn)數(shù)據(jù)差異性，顯著性差異表示為P<0.05。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 口服達(dá)瑪烷苷元對運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)的影響

運(yùn)動后3小時各組肌糖原儲存率（glycogen storage rate，GSR）見表2。結(jié)果顯示，DS240組于運(yùn)動后 0 至 3 小時肌糖原GSR速率顯著高于安慰劑組（P<0.05）， 但高劑量組的肌糖原GSR與安慰劑組比較無顯著性差異。

4 討論

本研究的主要目的是為了探討口服4周不同劑量的達(dá)瑪烷苷元是否可以促進(jìn)運(yùn)動后肌糖原恢復(fù)速率。研究發(fā)現(xiàn)，DS240組（240 mg/day）運(yùn)動后肌糖原儲存速率比對照組提高了4.75倍，而且與血糖吸收增加及糖原合成酶磷酸化比率降低結(jié)果相符，提示達(dá)瑪烷苷元促進(jìn)運(yùn)動后肌糖原合成的可能機(jī)制為增強(qiáng)胰島素的作用。

運(yùn)動后補(bǔ)充高糖飲食進(jìn)而促進(jìn)肌糖原合成速率的主要機(jī)制為胰島素作用，且增加胰島素敏感度用以促進(jìn)肌肉對血糖的吸收能力，是增加肌糖原合成的重要因素之一[8]。本研究發(fā)現(xiàn)每天服用 240 mg 達(dá)瑪烷苷元組對高糖飲食后的血糖的反應(yīng)程度較低，但胰島素反應(yīng)不變，加之在運(yùn)動后可以加速肌糖原恢復(fù)，因此推測達(dá)瑪烷苷元可以促進(jìn)全身胰島素敏感度與血糖的吸收。先前許多有關(guān)胰島素抗性的動物實(shí)驗(yàn)和人體研究也得到過與本研究相似的結(jié)果：每天注射 200 mg/kg 的人參萃取物可以提升糖尿病小鼠的葡萄糖耐受度與降低空腹血糖濃度[10]；以 OLETF 大鼠做為肥胖研究之動物模式，研究顯示經(jīng)過 8 周腹腔注射 300 或 500 mg/kg亞洲人參萃取物后葡萄糖糖耐受度顯著提升 21%，且胰島素濃度顯著降低[11]；每天給予 19 名糖尿病患者每天 6 g 的韓國人參（Korean red ginseng）萃取物，12 周后空腹血糖與空腹胰島素顯著降低，葡萄糖耐受度顯著提升[12]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)人參無法提升胰島素敏感度[13]或是反而降低葡萄糖耐受度[14]，造成這些研究結(jié)果差異的原因可能是各個實(shí)驗(yàn)中人參皂苷種類與含量的不同。

本研究口服所用達(dá)瑪烷苷元全部為加拿大天馬藥業(yè)公司生產(chǎn)的成品膠囊，保證固定的成分，從而保證了研究結(jié)果的穩(wěn)定性。研究表明低劑量達(dá)瑪烷苷元，除了可以促進(jìn)骨骼肌血糖吸收之外，胰島素也可以通過增加糖原合成酶活性而增加肌糖原合成速率。其過程可能為胰島素經(jīng)AKT磷酸化進(jìn)而增加GSK3 磷酸化，再通過促進(jìn)糖原合成酶的去磷酸化而使其活性增加[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量達(dá)瑪烷苷元組，運(yùn)動后三小時 AKT 磷酸化顯著高于安慰劑組，且糖原合成酶磷酸化比率顯著降低，顯示活化狀態(tài)的去磷酸化糖原合成酶增加，這一結(jié)果符合上述血糖降低的結(jié)果。AKT磷酸化加強(qiáng)的可能原因是胰島素敏感度的增加而促進(jìn)較多的AKT 磷酸化，先前許多研究也發(fā)現(xiàn)人參萃取物及人參皂苷增加各種組織的 AKT 活性，包括心肌[16-17]、神經(jīng)細(xì)胞[18]及血管平滑肌細(xì)胞[19]等；韓國人參萃取物不但可以促進(jìn)糖尿病模式大鼠的胰島素刺激血糖吸收能力，同時也增加肌肉胰島素路徑中 AKT 磷酸化[20]。所以推測低劑量達(dá)瑪烷苷元增加運(yùn)動后糖原儲存速率的可能機(jī)制為通過促進(jìn)胰島素作用而增加血糖吸收進(jìn)入肌肉細(xì)胞，進(jìn)而合成糖原以及增加糖原合成酶活性。本研究的另一個發(fā)現(xiàn)為低至高劑量達(dá)瑪烷苷元都能增加糖原合成酶蛋白質(zhì)表達(dá)，這方面的研究鮮有報導(dǎo)，只有一項(xiàng)研究探討肌糖原合成酶基因表達(dá)經(jīng)由增加轉(zhuǎn)錄作為調(diào)控方式[21]，推測達(dá)瑪烷苷元調(diào)控糖原合成酶蛋白質(zhì)合成主要是通過后轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)調(diào)控。

由于擔(dān)心肌肉活檢容易造成受試者運(yùn)動肌肉不適而影響蹬車，同時也存在肌肉發(fā)炎的風(fēng)險從而影響最終研究結(jié)果，所以沒有在運(yùn)動前實(shí)施肌肉活檢。但運(yùn)動前的肌肉組織可以幫助研究四周的達(dá)瑪烷苷元服用后對于安靜狀態(tài)下的肌糖原濃度以及蛋白質(zhì)表達(dá)，所以在后續(xù)研究中可以考慮運(yùn)動后休息一周再進(jìn)行安靜狀態(tài)下肌肉活檢。

5 小結(jié)

5.1 本研究結(jié)果證明，長期補(bǔ)充低劑量達(dá)瑪烷苷元可能提高人體運(yùn)動后肌糖原儲存速率，其可能機(jī)制與提升胰島素作用及血糖吸收有關(guān)。

5.2 研究結(jié)果推測達(dá)瑪烷苷元可以增加胰島素敏感度，因而可以將達(dá)瑪烷苷元作為補(bǔ)劑用以運(yùn)動競賽或訓(xùn)練后加速肌糖原恢復(fù)。

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