血管內(nèi)皮受損、腫瘤壞死因子—α與兒童肥胖癥及相關(guān)疾病研究進(jìn)展

吳曉露 高莉莉

【文章編號】1004-7484（2014）06-3550-02

兒童肥胖癥是指兒童體內(nèi)脂肪積蓄過多，體重超過同年齡，同性別兒童的平均體重2個標(biāo)準(zhǔn)差為超重，超過3個標(biāo)準(zhǔn)差為肥胖，或者說超過按計(jì)算的平均標(biāo)準(zhǔn)體重加上兩個標(biāo)準(zhǔn)差以上時，稱為肥胖癥。調(diào)查顯示，兩歲以下兒童超重情況為8.1%。大多數(shù)情況是女孩肥胖，肥胖率為11.4%，男孩只有5%。2歲至19歲之間，31.8%的人有肥胖癥或超重（身高體重指數(shù)超過30），6.4%過于肥胖（身高體重指數(shù)超過40）。我國近10年來兒童肥胖發(fā)病率也顯著增高，2006年進(jìn)行的第三次全國兒童肥胖流行病學(xué)研究顯示，10年來中國0-6歲兒童肥胖及超重總檢出率分別為7.2%和19.8%，接近歐美發(fā)達(dá)國家水平[1]。兒童肥胖，尤其是青少年肥胖80%將會延續(xù)為成人肥胖，因此成年肥胖病人的代謝綜合征如高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗等在兒童及青少年的發(fā)病率及危險大大增加[1-2]，無論是在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，兒童肥胖以作為公共衛(wèi)生問題引起重視。目前越來越多的研究更趨向與認(rèn)為肥胖為一種慢性炎癥狀態(tài)，肥胖相關(guān)的代謝綜合征的研究逐漸增多，有關(guān)心血管方面疾病研究，內(nèi)皮細(xì)胞受損與分泌的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6等的研究也越來越多，本文就內(nèi)皮細(xì)胞損傷、TNF-α與肥胖及相關(guān)代謝綜合征的關(guān)系研究狀況稍作總結(jié)，為對肥胖所致心血管病及其他代謝相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究帶來新的認(rèn)識及為其提供新的防治策略。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與兒童肥胖

血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）作為血液和組織的屏障，被認(rèn)為是“第一道防線”，更認(rèn)為其重要且功能強(qiáng)大的內(nèi)分泌和旁分泌器官。因其可以調(diào)節(jié)血管舒縮減少血管通透性、調(diào)節(jié)血管的抗炎和促炎癥作用及維持血液流動及避免出血、抗血栓等。故其功能的正常與完整在防止各種血管性疾病中起著及其重要。大量資料證明，肥胖患者脂肪組織大量累積，脂肪組織隨著慢性炎癥過程往往表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞肥大、免疫細(xì)胞浸潤、血管生成和細(xì)胞外間質(zhì)增生。肥胖兒童已存在動脈粥樣硬化前期的血管病理改變，即EC結(jié)構(gòu)與功能損傷[3]，Woo等[4]研究了超重（BMI>23 kg/m2）患兒的內(nèi)皮功能和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）變化，發(fā)現(xiàn)其IMT明顯增加，且內(nèi)皮功能損傷程度與BMI呈正相關(guān)。肥胖者有大量脂肪組織堆積，其分泌的脂肪因子如白介素、CRP、瘦素、脂聯(lián)素等可以直接或間接的損傷EC，其中白介素-1（IL-I）和白介素-6（IL-6）與血管內(nèi)皮功能損傷和亞臨床炎癥有密切的關(guān)系[5]。白介素-6（IL-6）通過刺激血管內(nèi)皮因子的釋放促使平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，增殖，使血管通透性增加，導(dǎo)致更多的炎性介質(zhì)釋放，促使單核細(xì)胞聚集、浸潤，參與動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展[6]。Tsigos對15名健康男性外周注射rhIL-6（即模擬了肥胖時血清IL-6水平增加），空腹12h后發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)均出現(xiàn)高血脂，高血糖和IR[7]。同時做為CRP的潛在激動劑，CRP對血管有直接的損傷作用，且被認(rèn)為是血管低度炎癥的顯著標(biāo)志物，是動脈粥樣硬化發(fā)展機(jī)制之一[8]。脂聯(lián)素是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，與肥胖、胰島素抵抗、低級炎癥、內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)[9]，通過多種作用抑制血管的炎癥反應(yīng)，具有抗動脈粥樣硬化的作用。在糖耐量減低階段，脂聯(lián)素水平明顯降低，并與中心性肥胖、TG、餐后血糖相關(guān)，是反應(yīng)胰島素抵抗的一個重要參數(shù)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童的脂聯(lián)素水平顯著減低，血漿脂聯(lián)素水平與體重、體脂百分比呈負(fù)相關(guān) [10]。進(jìn)而推測肥胖兒童內(nèi)皮功能異常與脂聯(lián)素水平降低有關(guān)。瘦素是較早發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，對控制食欲和調(diào)節(jié)體重有重要的作用。實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，瘦素具有血管形成的活性，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化作用，促使內(nèi)皮細(xì)胞鈣化以及平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。故認(rèn)為瘦素濃度和血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)。在肥胖兒童，血中瘦素水平升高，存在瘦素抵抗，且隨體脂百分比的增加呈指數(shù)增長[11]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與BMI和脂肪含量成正相關(guān)，并且肥胖兒童比瘦的兒童相對較高，在健康或是肥胖兒童、青少年都存在，因此任何脂肪減少的體重減低都與循環(huán)瘦素減少有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)與肥胖人群中存在瘦素抵抗相一致[12]。這些研究均證明兒童肥胖與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損密切相關(guān)。

綜上所述，肥胖致脂肪細(xì)胞增大，脂肪組織堆積，所分泌的脂肪因子增多，而這些脂肪因子又通過直接或間接途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時大量研究表明肥胖兒童已存在著血管內(nèi)皮的損傷，從而共同作用引起一些肥胖代謝綜合征的發(fā)生。

2腫瘤壞死因子-α與兒童肥胖

TNF-α主要是由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性和慢性炎癥反應(yīng)中的主要前炎癥因子，同時又是與肥胖誘導(dǎo)的代謝性疾病相關(guān)的代表脂肪因子，抗原刺激的T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞均可分泌TNF-α，TNF-α脂肪組織中TNF-α的高表達(dá)與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者較非肥胖患者脂肪組織TNF-α mRNA表達(dá)高2.5倍以上，TNF-α mRNA表達(dá)與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，脂肪中TNF-α蛋白質(zhì)的水平也呈相似性改變。在某些肥胖動物模型是過度表達(dá)的，并且通過旁分泌形式作用于脂肪細(xì)胞，然后降低骨骼肌中胰島素效應(yīng)例[14]。Nishmiura F等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生大量的具有生物學(xué)活性的TNF-α，而在體重減輕后其濃度降低。曹艷麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組網(wǎng)膜組織脂肪組織中TNF-α蛋白表達(dá)高于正常體重組網(wǎng)膜脂肪組織中TNF-α蛋白表達(dá)，在皮下脂肪組織中TNF-α蛋白表達(dá)， 肥胖組亦明顯高于正常體重組。同時其作為肥胖相關(guān)胰島素抵抗的中心介質(zhì)， 其在脂肪組織中水平的升高， 尤其在網(wǎng)膜脂肪組織中表達(dá)的增高， 與胰島素抵抗、 糖尿病等疾病發(fā)生密切相關(guān)。TNF-α的表達(dá)與脂肪細(xì)胞的大小呈明顯相關(guān)性[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者脂肪細(xì)胞增大， 且脂肪細(xì)胞的大小可能與 TNF-α和胰島素抵抗有關(guān)[19]。肥胖時，TNF-α和IL-6的表達(dá)和分泌顯著升高，且IL-6的分泌受1NF-1的調(diào)節(jié)。另外，IL-6和TNF-α均可促進(jìn)脂肪分解和FFA釋放，間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。倪世寧等[20]對單純性肥胖兒童的研究中也得出肥胖組血清TNF-α濃度高于對照組（P=0.01），在TNF-α多因素分析中，TNF-α與BMI、空腹三酰甘油（TC）及HOMA.IR均呈正相關(guān)（P<0.05），TNF-α與胰島素敏感指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01）。

3腫瘤壞死因子-α與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

TNF-α作為一種炎性因子，不僅對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒，細(xì)胞溶解、抑制增殖等作用，還可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞的生長、分化和功能，它可通過多種途徑而致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起的炎性反應(yīng)時動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。高濃度的腫瘤壞死因子能造成原代培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞大片脫落和形態(tài)改變，表明TNF-α對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用[21].同時TNF-α刺激培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白l和白細(xì)胞介素8的表達(dá)[22].單核細(xì)胞趨化蛋白1可加速單核細(xì)胞之遷移過程，使之與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的單核細(xì)胞易通過血管內(nèi)皮細(xì)胞問隙遷移至內(nèi)皮下，轉(zhuǎn)交為巨噬細(xì)胞并被激活，吞噬并消化進(jìn)入動脈內(nèi)的脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性脂質(zhì)條紋的形成。TNF-α可以導(dǎo)致炎癥發(fā)生、細(xì)胞壞死、新生血管形成，并可促進(jìn)縮血管因子如內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮的損傷，它還可以損害內(nèi)皮型的一氧化氮合酶（eNOS）mRNA的穩(wěn)定性，增加誘導(dǎo)性的一氧化氮（iNOS）的表達(dá)和合成[23]，導(dǎo)致NO自由基產(chǎn)生，與過氧陰離子相互作用，產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽離子，造成血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷，促進(jìn)AS病變的發(fā)生。

綜上所述，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、腫瘤壞死因子-α及IL-6與兒童肥胖之間是相互聯(lián)系，相互影響的，彼此之間有因果效應(yīng)，肥胖致脂肪細(xì)胞增大，脂肪組織堆積，所分泌的脂肪因子增多，而這些脂肪因子又通過直接或間接途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時大量研究表明肥胖兒童已存在著血管內(nèi)皮的損傷，從而共同作用引起一些肥胖代謝綜合征的發(fā)，TNF-α可通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷又促使白細(xì)胞介素1和TNF-α的釋放，再次損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成惡性循環(huán)。

肥胖及其相關(guān)代謝綜合征已經(jīng)成為危害人類健康的一大因素，目前越來越多的兒童肥胖患者出現(xiàn)機(jī)體一些器官、系統(tǒng)功能性損傷、活動能力及體質(zhì)下降，這與成人肥胖代謝綜合征如冠心病、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗等有一定的關(guān)系，故兒童肥胖更是成為世界性的公共衛(wèi)生問題，應(yīng)引起重視，及早防治。我們除了在常規(guī)的控制飲食及運(yùn)動減肥兩大常規(guī)方法的基礎(chǔ)上，仍舊一直在探索一些其他更為有效的途徑。因此，正如上所述，深入研究血管內(nèi)皮損傷、各種脂肪炎性因子與肥胖之間的關(guān)系及相互之間作用的機(jī)制，可以引導(dǎo)我們尋找防治肥胖及肥胖相關(guān)代謝綜合征等的辦法提供了新的研究方向，隨著研究的深入將會研制出更多，更新，更好的適合兒童肥胖癥的藥物，為兒童肥胖及相關(guān)疾病的防治提供一種新的手段。

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