依據(jù)2011年國(guó)際肺腺癌多學(xué)科分類中的病理分類診斷肺原位腺癌（AIS）1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王瑾　趙敏

【摘要】 肺腺癌的世界衛(wèi)生組織（WHO）分類主要是由病理學(xué)家參與制定的病理分類，是以往診斷肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。2004版的WHO關(guān)注了遺傳和臨床等信息，但是仍沒(méi)有充分考慮到其他學(xué)科的新進(jìn)展以及對(duì)患者治療及預(yù)后的影響。鑒于對(duì)肺腺癌的研究深入以及各學(xué)科的不斷發(fā)展，2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）聯(lián)合發(fā)表了肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類。分類最重要的內(nèi)容之一是廢除了細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）的命名。將直徑≤3 cm，腫瘤細(xì)胞貼肺泡壁生長(zhǎng)，并且無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn)的病變定義為原位腺癌（AIS）。本文即是根據(jù)2011年新分類的定義診斷肺原位腺癌病例。

【關(guān)鍵詞】 多學(xué)科分類； 細(xì)支氣管肺泡癌； 肺原位腺癌

【Abstract】 Pathological classification of lung adenocarcinoma（WHO）is the standard to diagnose lung adenocarcinoma in the past，which is mainly issued by pathologists.WHO （2004） has not considered the disciplinary progression and the affects after treatment，though paid close attention to heredity and clinical application.In view of the deeply research of lung adenocarcinoma and the progression of other subjects，IASLC，ATS and ERS had declared international multi-disciplines of lung adenocarcinoma in 2011，one of the most important thing is to abolish the nomination of BAC.The diameter ≤3 cm，tumor cells with alveolar，no lesions defined quality，blood vessels and pleural invasion for adenocarcinoma in situ （AIS）. According to the new classification of the 2011，this paper has introduced one case of lung adenocarcinoma in situ cases.

【Key words】 Multi discipline classification； BAC； AIS

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Hefei City，Hefei 230011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.25.038

本院近來(lái)收治患者1位，CT提示“右肺中葉橫裂旁磨玻璃樣結(jié)節(jié)影6 mm×7 mm”，依據(jù)2011年國(guó)際肺腺癌多學(xué)科分類中的病理分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)切除標(biāo)本確診為肺原位腺癌，現(xiàn)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者女性，57歲，3個(gè)月前外院CT提示“右肺中葉橫裂旁磨玻璃樣結(jié)節(jié)影直徑6 mm×7 mm”入院。入院體檢患者無(wú)特殊病史，各臟器檢查未見明顯異常，未見明顯腫大淋巴結(jié)。腫瘤標(biāo)志物CA19-9：49.80 U/ML略高，肺功能提示：通氣功能正常，小氣道功能中度閉陷。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化SP法，所用抗體EGFR、TTF-1、Ki67、P63、CK5/6，均購(gòu)自上海長(zhǎng)島試劑公司。

1.3 免疫組化結(jié)果判定 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)、胞核或胞膜出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒為陽(yáng)性，EGFR、CK5/6均定位于胞漿，TTF-1、Ki67、P63定位于胞核。TTF-1、P63、CK5/6和EGFR細(xì)胞陽(yáng)性數(shù)≥10%為（+），Ki-67定位腫瘤增值比較旺盛的5個(gè)高倍視野，計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 術(shù)中冰凍送檢：肺中葉結(jié)節(jié)灰白、灰褐色不規(guī)則組織3.6 cm×1.6 cm×1.5 cm大小，局部系線標(biāo)記，切面局部可見質(zhì)硬結(jié)節(jié)狀組織大小0.5 cm×

0.4 cm×0.4 cm。術(shù)后另送檢（右肺上葉結(jié)節(jié)）暗紅色小組織0.6 cm×0.5 cm×0.2 cm大小，（右肺下葉結(jié)節(jié)）灰白、灰紅不規(guī)則組織1.8 cm×0.9 cm×0.4 cm大小，切面見一暗褐色結(jié)節(jié)0.6 cm×0.5 cm×0.3 cm大小。

2.2 鏡檢 術(shù)中冰凍組織病理提示：送檢組織中可見異形增生的肺泡上皮，不除外微浸潤(rùn)性腺癌的可能性。術(shù)后常規(guī)病理：（右肺中葉）鏡下見肺泡上皮異形增生，細(xì)胞呈立方狀，胞質(zhì)透亮部分嗜酸性，核仁較明顯，貼覆肺泡壁連續(xù)排列，肺泡間隔增寬，未見明確間質(zhì)及脈管浸潤(rùn)。另送檢（右肺上葉及下葉）結(jié)節(jié)中見增生變性的纖維組織，灶性區(qū)域炎細(xì)胞浸潤(rùn)，增生豐富的這種細(xì)胞伴有吞噬現(xiàn)象。

2.3 免疫組化結(jié)果 右肺中葉結(jié)節(jié)免疫組化結(jié)果TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67計(jì)數(shù)5%陽(yáng)性、EGFR（-）。

3 討論

在許多國(guó)家，肺的腺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，多數(shù)病例見于吸煙者，相比較于其他類型的肺癌，它更常見于不吸煙的亞洲女性[1]。但性別與吸煙史均不是影響預(yù)后的因素，與文獻(xiàn)[2]報(bào)道一致。BAC作為肺腺癌的一種組織學(xué)亞型，在2004版的WHO肺癌分類中診斷要點(diǎn)是：腫瘤細(xì)胞沿著尚存的肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管、胸膜侵襲的證據(jù)，具體又分為非黏液亞型和黏液亞型。其實(shí)相當(dāng)一部分亞型的腺癌具有貼壁生長(zhǎng)的特點(diǎn)，例如微浸潤(rùn)腺癌（MIA）、部分混合型浸潤(rùn)性腺癌、黏液型BAC幾乎全為浸潤(rùn)性腺癌[3]。BAC及其具有BAC特征的混合型腺癌雖歸類為肺腺癌，但卻具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，一般認(rèn)為其預(yù)后優(yōu)于其他非小細(xì)胞肺癌[4]。而BAC類型中幾種亞型的腫瘤在治療方案及預(yù)后的差異也較大。這也漸漸凸顯出2004版WHO的命名，不能很好地引導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者提供合適、有效的治療方案。

因此科學(xué)有效的診斷分類至關(guān)重要，2011年初國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）聯(lián)合推出了肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科新分類方案[3]。與2004版WHO肺腺癌分類比較，最重要的變化是廢除了“細(xì)支氣管肺泡癌”這一術(shù)語(yǔ)，同時(shí)提出了“原位腺癌（AIS）”的概念。AIS是指5 mm<直徑≤3 cm的局限性腺癌，腫瘤細(xì)胞呈貼壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn)，相當(dāng)于直徑≤3 cm以前的細(xì)支氣管肺泡癌，分為非黏液性、黏液性和混合性三種亞型。將肺內(nèi)直徑<5 mm、局限性增生性病變定義為不典型腺瘤樣增生（AAH），這與2004年WHO版本的定義基本一致。AAH和AIS都?xì)w為肺腺癌的癌前病變。將直徑≤3 cm，出現(xiàn)浸潤(rùn)并且浸潤(rùn)灶≤5 mm定義為微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）。

醫(yī)學(xué)影像技術(shù)迅速發(fā)展，周圍型肺癌的檢出率也越來(lái)越高，肺癌早期切除5年存活率高達(dá)70%以上[5]。肺部磨玻璃影的CT表現(xiàn)與早期肺癌有一定的相關(guān)性[6]。而多數(shù)單純的直接≤5 mm肺部磨玻璃影表現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)在隨訪中大小穩(wěn)定，常與AAH和AIS相關(guān)[7]。為獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論，減低過(guò)多的輻射傷害，目前不建議常規(guī)CT隨訪病變[8]。因此除手術(shù)切除外，尚無(wú)可靠的方法來(lái)明確病理診斷。本病例中患者CT顯示為“右肺上葉橫裂旁磨玻璃樣結(jié)節(jié)影大小”，根據(jù)病患綜合情況及患者意愿，采取手術(shù)切除病灶。常規(guī)病理鏡下表現(xiàn)了貼壁生長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，未見間質(zhì)、血管浸潤(rùn)，結(jié)節(jié)最大直徑為5 mm，細(xì)胞異型較明顯。

依據(jù)病理組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)及聯(lián)合免疫組化表達(dá)結(jié)果的應(yīng)用，診斷TTF-1（甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子）陽(yáng)性為腺癌，P63（和/或CK5/6）陽(yáng)性為鱗狀細(xì)胞癌。EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體），具有酪氨酸激酶活性。有研究表明，EGFR的高表達(dá)與肺腺癌的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為肺腺癌診斷的標(biāo)志物和判斷生物學(xué)行為和預(yù)后的指標(biāo)[9]。檢測(cè)EGFR不但可以有效指導(dǎo)分子靶向藥物的使用，而且可以為肺癌治療措施的制定以及肺癌預(yù)后的判定提供重要的信息[10]。而Ki67為腫瘤細(xì)胞增值活性的可靠指標(biāo)。Ki67和EGFR表達(dá)越高，表明其與組織學(xué)分化低，腫瘤生長(zhǎng)活性較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期較高有關(guān)。本病例免疫組化結(jié)果為TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67計(jì)數(shù)5%陽(yáng)性、EGFR（-），提示患者腫瘤惡性程度較低，出現(xiàn)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的幾率也更小，治療后預(yù)后較好。

本病例最重要的鑒別診斷是AAH，兩種病變都由相鄰肺泡襯覆的不典型細(xì)胞構(gòu)成，與AAH相比，AIS的貼壁樣細(xì)胞更多，細(xì)胞形態(tài)更為一致。本例患者細(xì)胞核染色質(zhì)粗，核仁較明顯，細(xì)胞密度較高，部分區(qū)域稍擁擠。盡管AIS病灶直徑常常>10 mm，但如遇到病變既完全滿足AIS的診斷，又有部分仍然像AAH的區(qū)域，這種情況下寧可診斷法為AIS[11]。但是肺腺癌微浸潤(rùn)的判斷是病理診斷的難點(diǎn)，目前還沒(méi)有客觀有效的方法將AIS與MIA進(jìn)行鑒別。當(dāng)前判斷浸潤(rùn)的標(biāo)準(zhǔn)：（1）癌細(xì)胞除了沿肺泡壁生長(zhǎng)外，同時(shí)有腺癌的其他組織學(xué)形態(tài)，如腺泡、乳頭或?qū)嵭谐煞郑唬?）癌細(xì)胞浸潤(rùn)到肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)間[12]。本例患者經(jīng)以上標(biāo)準(zhǔn)鏡下觀察，沒(méi)有明確的浸潤(rùn)現(xiàn)象。依照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌國(guó)際多學(xué)科病理分類要點(diǎn)，本例診斷為右肺中葉原位腺癌（AIS）（非黏液性）。AIS患者手術(shù)切除病灶，5年內(nèi)可獲得接近100%的存活率，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能極低，并且可最大程度保留患者肺功能?，F(xiàn)患者手術(shù)后5個(gè)月，未行特殊治療，患者一般情況良好，未訴特殊不適，處于繼續(xù)隨訪中。

參考文獻(xiàn)

[1] Gazdar A F，Thun M J.Lung cancer：smoke exposure and sex[J].Clin Oncol，2007，25（5）：469-471.

[2]岳東升，王長(zhǎng)利，張真發(fā)，等.107例細(xì)支氣管肺泡癌臨床特征及預(yù)后分析[J].中國(guó)腫瘤臨床，2007，34（9）：515-518.

[3] Trais W D，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.

[4]劉薇，張翠翠，李凱.193例特殊類型肺腺癌的臨床特征及預(yù)后分析[J].中國(guó)腫瘤臨床，2013，40（14）：846-850.

[5]周存涼.82例周圍型肺癌的CT圖像特征分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（23）：117-118.

[6] Aoki T，Hanamiya M，Uramoto H，et al.Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity：correlation of morphology and molecular biomarkers[J]Radiology，2012，264（2）：590-596.

[7]董明，徐嵩，武毅，等.單發(fā)純磨玻璃樣結(jié)節(jié)為CT表現(xiàn)的原位肺腺癌1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)肺癌雜志，2013，16（8）：438-440.

[8] Lin E C.Radiation risk from medical imaging[J].Mayo Clin Proc，2010，85（12）：1142-1146.

[9]時(shí)衍同，潘麗，王剛平，等.EGFR、VEGF及Ki-67在肺浸潤(rùn)性腺癌和微浸潤(rùn)性腺癌及浸潤(rùn)前病變組織中的表達(dá)及意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（22）：9883-9889.

[10]孫世珺，彭瑤，黃巍，等.非小細(xì)胞肺癌中EGFR免疫組化與基因擴(kuò)增和點(diǎn)突變檢測(cè)的對(duì)比研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（24）：3-4.

[11]余英豪.支氣管肺上皮不典型增生及原位癌的病理學(xué)研究進(jìn)展[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2014，16（1）：63-66.

[12]王殿軍，韋立新.具有貼壁狀生長(zhǎng)特征的肺腺癌研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（10）：36-38.

（收稿日期：2014-03-10） （本文編輯：歐麗）