利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療初發(fā)肥胖糖尿病患者的臨床療效

王 艷，鄭麗麗

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河南鄭州 450052)

2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險比正常體質(zhì)量人群上升2.6倍，且肥胖的流行態(tài)勢與心腦血管疾病、代謝異常等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展呈高度相關(guān)性［1］。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同時減輕體質(zhì)量顯得非常重要。作為新型抗糖尿病藥物，長效人胰升糖素樣肽1(GLP-1)類似物利拉魯肽，不僅能有效控制血糖，保護(hù)胰島B細(xì)胞，還能減輕患者體質(zhì)量，從而減少2型糖尿病患者的胰島素抵抗和心血管病的發(fā)生風(fēng)險。本文對28例肥胖的初發(fā)2型糖尿患者，使用地特胰島素的同時加用利拉魯肽治療，效果良好。

1 對象與方法

1.1 資料收集 從鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科選擇2013年1月到2014年3月初發(fā)的2型糖尿病合并肥胖的患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥27 kg/m2，腰圍:男性≥90 cm，女性≥85 cm。其中男16例，女12例，年齡平均41.8 歲，病程平均3.8 a，BMI(31.2 ±2.9)kg/m2。所有患者給予糖尿病教育、嚴(yán)格飲食干預(yù)、適當(dāng)運(yùn)動鍛煉。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病、孕婦、哺乳期、嚴(yán)重感染、酮癥或酮癥酸中毒、腫瘤、嚴(yán)重心臟病及血液系統(tǒng)或其他全身性疾病、肝腎功能損害、服用皮質(zhì)激素類藥物、甲狀腺髓樣癌既往史及家族史、2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、炎癥性腸病、糖尿病性胃輕癱、急性胰腺炎。患者均知情同意。

1.2 治療方法 入選患者于早餐前30 min皮下注射利拉魯肽(1iragluide，商品名:諾和力，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))，利拉魯肽起始劑量為0.6 mg，每日1次，4周后劑量逐步增加至1.8 mg，每日1次。睡前固定時間皮下注射地特胰島素(部分患者出現(xiàn)一過性輕度惡心、嘔吐、腹瀉，均逐步緩解，未終止治療)。地特胰島素(Insulin detemir，商品名:諾和平，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)) 起始劑量為 0.2 U/kg·d，以 FPG 4.4 ～6.1 mmol/L為目標(biāo)值，每超過目標(biāo)值1.0 mmol/L，增加地特胰島素1U，出現(xiàn)低血糖(＜3.9 mmol/L)，則減少2～4 U，每3 d調(diào)整1次劑量，空腹血糖達(dá)標(biāo)后，維持地特胰島素劑量。治療期間所有患者均以糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食(以肥胖患者輕、中、重體力勞動分別給予25、30、35 kCal/kg的熱量攝入)、運(yùn)動(中等強(qiáng)度、有氧訓(xùn)練為主、每周至少5次、每次不低于30 min)為基礎(chǔ)治療。

1.3 檢測方法 于治療前、治療12周時分別測定患者體質(zhì)量、血壓，HbAlc(糖化血紅蛋白)、血脂(膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)等指標(biāo)，并行口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島功能、C肽測定(晚餐后禁食10 h，次日清晨口服75 g葡萄糖，測定空腹及2 h后血糖、胰島素和C肽水平)。治療期間均采用(美國強(qiáng)生)血糖儀監(jiān)測患者三餐前、三餐后2 h和睡前血糖，有明顯低血糖癥狀或血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，定量資料以()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM 患者治療前后 FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平比較 治療12周后，T2DM患者FPG、2hPG、HbAlc均有不同程度下降，F(xiàn)-CP、2h-CP 較治療前有所升高，治療前后差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表1。

2.2 T2DM患者治療前后血脂、體質(zhì)量指數(shù)、血壓的比較 治療 12周后，患者 BMI、SBP、DBP、TG、TC 和LDL-C較前相比顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

表1 T2DM患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比較()

表1 T2DM患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比較()

表2 T2DM患者治療前后血脂、體質(zhì)量指數(shù)、血壓的比較()

表2 T2DM患者治療前后血脂、體質(zhì)量指數(shù)、血壓的比較()

3 討論

全球范圍內(nèi)肥胖的患病率顯著增長，肥胖相關(guān)性疾病如糖尿病、高血壓、冠心病的發(fā)生率和病死率也在急劇增加，超質(zhì)量者的糖尿病發(fā)病率是正常體質(zhì)量者的2.9倍。適當(dāng)?shù)臏p輕體質(zhì)量有利于防止肥胖患者向糖尿病發(fā)展。對于已有糖尿病的患者，體質(zhì)量降低能明顯控制血糖，延緩糖尿病的進(jìn)程。在2010年中國2型糖尿病防治指南中，控制體質(zhì)量為糖尿病綜合性治療策略的一個重要方面［2］。除外飲食和運(yùn)動對體質(zhì)量控制的積極作用，如果降糖藥物本身能有減輕體質(zhì)量的效應(yīng)，無疑會成為糖尿病綜合治療的有利武器。

初發(fā)的肥胖2型糖尿病患者，存在進(jìn)行性B細(xì)胞功能衰竭的問題。幸運(yùn)的是，受損的B細(xì)胞功能仍具有逆轉(zhuǎn)的可能性，特別是在疾病早期。新一代的腸促胰素類藥物具備改善B細(xì)胞功能、延緩2型糖尿病進(jìn)展的潛能。利拉魯肽GLP-1受體激動劑可產(chǎn)生天然GLP-1的全部生物學(xué)效應(yīng)，按需促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰升糖素的分泌，同時抑制胰島B細(xì)胞凋亡、延緩胃排空。體外細(xì)胞培養(yǎng)和動物實(shí)驗(yàn)表明，利拉魯肽會刺激B細(xì)胞的增殖和再生，抑制B細(xì)胞凋亡。利拉魯肽降血糖之外的臨床收益包括減輕患者體質(zhì)量、降低收縮壓。Jendle等［3］研究中，利拉魯肽無論是單獨(dú)使用還是與口服藥聯(lián)用，均能有效降低患者體質(zhì)量。利拉魯肽減少體質(zhì)量主要源于內(nèi)臟脂肪的減少。動物研究中，利拉魯肽減少大鼠腸系膜脂肪組織的沉積，從而改善內(nèi)臟脂肪的含量。利拉魯肽的降血糖機(jī)理還包括輕微延長胃排空時間［4-5］。通過減輕饑餓感和能量攝入降血糖［6］。T2DM患者應(yīng)用利拉魯肽1周后，餐后饑餓和總體食欲評分均低于安慰劑組，即食欲減退;平均能量攝入較安慰劑低18%。因此，利拉魯肽非常適用于肥胖且胰島B細(xì)胞功能尚存的T2DM患者。聯(lián)合地特胰島素的優(yōu)勢在于地特胰島素平穩(wěn)降糖的同時可能通過抑制中樞減少能量攝入、恢復(fù)生理性肝臟-外周胰島素梯度，減少防御性進(jìn)食及減少脂肪含量等作用，從而減少體質(zhì)量增加，且體質(zhì)量優(yōu)勢在BMI高的人群中更加顯著。

本研究采用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案對28例新診斷的肥胖T2DM患者進(jìn)行治療，治療后患者空腹血糖、餐后血糖、HbAlc均得到有效控制，且伴有胰島B細(xì)胞功能的改善。同時，體質(zhì)量、血壓、血脂水平也出現(xiàn)不同程度下降。利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素彌補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖方案的不足，對肥胖T2DM的遠(yuǎn)期預(yù)后有積極意義。

［1］楊文英，劉曉民，馬建華，等.利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病的療效和安全性比較［J］.中華糖尿病雜志，201l，3(2):457-462.

［2］中國2型糖尿病防治指南(2010年版)［J］.中國糖尿病雜志，2012，(1):81-117.

［3］Jendle J，Nauck M A，Matthews D R，et a1.Weight loss with liraglutide，aonce-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin，is primarily as aresult of a reduction in fat tissue［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11(2):1163-1172.

［4］Pratley R，Nauck M，Bailey T，et al.One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin，both in combination with metformin，in patients with type 2 diabetes:a randomised，parallelgroup，open-label trial［J］.International journal of clinical practice，2011，65(4):397-407.

［5］紀(jì)立農(nóng)，陸菊明，郭曉蕙.中國2型糖尿病藥物治療現(xiàn)狀與血糖控制的調(diào)查研究［J］.中華糖尿病雜志，2012，4(3):397-401.

［6］紀(jì)立農(nóng)，馮波，蘇青，等.使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現(xiàn)狀［J］.中國糖尿病雜志，2011，19(10):746-751.