晚期胃癌的腹腔熱灌注聯(lián)合全身靜脈化療臨床療效的觀察

何思略，張玉新 (廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院:.南方醫(yī)科大學臨床學院研究生隊;.普通外科，廣州 5050)

胃癌5年生存率不高，且20%會發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移［1-3］，若單純行保守治療，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存期只有6～8個月［4-6］。晚期胃癌患者由于腹膜轉(zhuǎn)移，血漿腹膜屏障的存在，傳統(tǒng)的全身靜脈化療效果不理想［7］。腹腔熱灌注治療，不僅可有效治療胃癌患者的惡性腹水，而且，在腹腔熱灌注化療后，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者最高生存期可延長達35個月［8］。然而，大部分胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，其腫瘤轉(zhuǎn)移并不局限于腹腔。有部分患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移時已經(jīng)合并肺、骨和腦等臟器轉(zhuǎn)移，這些患者單純行腹腔熱灌注化療并不能獲益。本研究對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移合并其它臟器轉(zhuǎn)移的患者，行腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療和僅行全身靜脈化療的臨床療效進行了回顧性分析研究，以探討腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年9月至2013年9月收治的23例晚期胃癌患者，其中男10例，女13例;5例患者年齡超過65歲;13例患者伴有腹膜合并單臟器轉(zhuǎn)移，10例伴有腹膜合并多臟器轉(zhuǎn)移。所有患者的臨床診斷均經(jīng)術(shù)后病理證實，并排除多發(fā)腫瘤或伴有較重基礎(chǔ)疾病可影響研究結(jié)果的情況，2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。按照治療方法的不同將患者分為2組，均行常規(guī)的胃癌根治術(shù)，實驗組10例，術(shù)中和術(shù)后接受腹腔熱灌注化療聯(lián)合術(shù)后全身靜脈化療;對照組13例，僅接受術(shù)后單純靜脈化療。

1.2 治療方法

23例患者均經(jīng)病理確診為胃癌，經(jīng)CT或者PET/CT證實伴有腹膜合并多臟器轉(zhuǎn)移。治療組術(shù)中在腹腔左右側(cè)膈下和盆腔2側(cè)，放置4條腹腔熱灌注管，分別作為進、出水管。把循環(huán)器套管按要求安裝于體腔熱灌注機上(BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng))，并將生理鹽水3 000～4 000 mL作為灌注液(根據(jù)患者腹腔容量確定)，設定治療溫度為43℃，灌注速度為400 mL/min，術(shù)中灌注1次，術(shù)后每日灌注1次，每次灌注時間為60 min，根據(jù)患者對腹腔熱灌注的反應情況，可連續(xù)灌注3～5次。2組患者均采用行全身靜脈化療(按照美國國家癌癥綜合網(wǎng)推薦方案進行化療，選用多西他賽加順鉑加5-氟尿嘧啶化療方案)。

1.3 觀察指標

術(shù)后每月復查CEA、AFP等，必要時加做MRI或CT。定期復查血常規(guī)和肝腎功能等，按WHO抗癌藥物不良反應評價標準，將不良反應分為0～Ⅳ度。以治療過程中出現(xiàn)的最嚴重不良反應及并發(fā)癥進行分度，生存質(zhì)量應用KPS評分。

1.4 隨訪和生存分析

2組患者進行常規(guī)隨訪，患者死亡時隨訪終止。末次隨訪時間為2013年9月1日隨訪期間定期按上述化療方案化療。計算總生存期(overall survival，OS)、不良反應及并發(fā)癥情況、生存質(zhì)量。KPS評分較治療前評分增多10分以上，即定為KPS評分較前改善。KPS評分減少、不變或增多在10分以下，定為病情無改善。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。2組之間計數(shù)資料的比較采用Fisher精確檢驗和秩和檢驗;采用Kaplan-Meier法進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況的比較

中位隨訪時間為8個月，隨訪期內(nèi)2組患者有不同程度的疾病進展。截至隨訪結(jié)束，2組生存率為0%。實驗組較對照組總生存期較對照組延長，P=0.003，差異有統(tǒng)計學意義(圖1)。

2.2 患者不良反應和并發(fā)癥的比較

2組患者的主要不良反應為骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應(見表1)。實驗組3例患者發(fā)生不完全性腸梗阻，均自行緩解;對照組1例患者出現(xiàn)藥物熱，1例患者發(fā)生再生障礙性貧血。2組之間的不良反應和并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 患者生存質(zhì)量KPS評分的比較

實驗組6例KPS評分較前改善，對照組5例KPS評分較前改善，2組生存質(zhì)量KPS評分沒有統(tǒng)計學差異(P=0.835)。

3 討論

胃癌嚴重威脅著人類健康，全球每年約有876 000例新發(fā)病例和647 000例腫瘤相關(guān)死亡病例［1］，其發(fā)病率和病死率都很高，即使施行了手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率仍然較低［7］。晚期胃癌患者的生存質(zhì)量較差，若再合并有癌腫腹膜和肝腦等臟器轉(zhuǎn)移，不僅其生存質(zhì)量會更加低下，而且生存期也會明顯縮短，一般僅為6個月左右［4］。改善這部分患者的生存質(zhì)量和延長其生存期，具有重要的臨床意義。

圖1 實驗組與對照組總生存期OS的對比

表1 實驗組與對照組常見不良反應及并發(fā)癥的比較［例(%)］

對于晚期胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)的全身靜脈化療的療效并不理想［9］。因此，對于肝、腦、骨和肺等臟器轉(zhuǎn)移的治療作用，也是十分有限的。腹腔熱灌注化療，雖然僅為腹腔局部治療，對遠處其它臟器轉(zhuǎn)移的作用有限，但是對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及其惡性腹水，卻有良好的療效［10-11］，對于合并有腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，理想的治療措施應該是以達到控制腹膜轉(zhuǎn)移和肝腦等臟器轉(zhuǎn)移，從而改善患者生存質(zhì)量，延長生存期為目的。

對合并有腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進行腹腔熱灌注治療，就是采用體腔熱灌注治療系統(tǒng)，將含有化療藥品的灌注液或單純生理鹽水，加熱至一定溫度后，通過腹腔內(nèi)預置的腹腔熱灌注治療系統(tǒng)的進、出水管道，進行腹腔內(nèi)循環(huán)灌注，以清除腹腔內(nèi)的游離癌細胞，殺滅微小病灶，治療惡性腹水。特別是對癌性的惡性腹水具有十分顯著的療效，對提高這些患者的生存質(zhì)量有重要意義。

據(jù)相關(guān)文獻報道，惡性腹水患者在行腹腔熱灌注治療后，雖然原發(fā)腫瘤依然存在，甚至進一步發(fā)展，但是其惡性腹水卻明顯減少乃至消失，甚至在惡性腹水消失后，直至腫瘤進展至患者死亡時，惡性腹水也并無復發(fā)。盡管其確切機制尚未完全明了，但其對惡性腹水的良好治療作用，已經(jīng)顯現(xiàn)出來了。

對合并腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進行單純?nèi)砘?，對殺滅除腹腔以外的腫瘤病灶及游離于血液中的腫瘤細胞有重要作用，有助于抑制轉(zhuǎn)移腫瘤病灶的進展和減緩病情的發(fā)展，改善由此引起的相關(guān)臨床癥狀，是合并腹膜和肝腦轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的重要治療措施，能夠改善胃癌患者的生存期［12］，但是對惡性腹水的控制作用有限。腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療，是當前治療這類患者較為理想的治療措施。腹腔熱灌注化療的本質(zhì)是熱療與化療聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同互補的治療作用，其作用機理為:①通過熱動力學效應，加快化療藥物與腫瘤細胞的作用，提高了化療的敏感性，同時，也增加了其對化療藥物的通透性，使更多的化療藥物進入腫瘤細胞。例如在43℃下，癌細胞對絲裂霉素C的攝取量可增加至78%，藥物的細胞毒作用也從30%提高至50%［13］。②加熱可促進鉑類等化療藥物與腫瘤細胞DNA發(fā)生交聯(lián)，提高了化療藥物的殺傷力。③溫熱治療可抑制DNA修復酶的活性，抑制化療后的細胞損傷修復的機制，達到鞏固化療效果的目的。

相關(guān)臨床研究表明:全身靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療比單純?nèi)盱o脈化療的中位生存時間要明顯延長［14-16］。然而，上述研究均只對晚期胃癌合并腹腔轉(zhuǎn)移或合并臟器轉(zhuǎn)移的分層研究，但對同時存在腹腔轉(zhuǎn)移合并多臟器轉(zhuǎn)移，是否還能從腹腔熱灌注化療中獲益的研究甚少。本研究通過20例合并腹腔轉(zhuǎn)移和肝腦轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療臨床療效的觀察，初步結(jié)果顯示:腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療組的KPS評分改善率達60%，而單純?nèi)盱o脈化療的組的KPS評分改善率僅20%，前組較后組的生存期也顯著延長，說明腹腔轉(zhuǎn)移合并肝腦等臟器轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，仍能從腹腔熱灌注化療中獲益。

2組不良反應與并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，結(jié)果表明:雖然腹腔熱灌注治療過程中，腹腔的腹膜及腹腔內(nèi)臟器的血管床，可吸收熱灌注液的大量熱量，而引起患者體溫升高等不良反應，但是并沒有加重腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的不良反應和并發(fā)癥，單純或聯(lián)合化療這兩種治療方法的不良反應和并發(fā)癥沒有疊加效應，說明腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療的臨床應用是合理安全的。

隨著腹腔熱灌注化療這項技術(shù)的臨床廣泛開展，其安全問題也逐漸受到了臨床的高度關(guān)注。腹腔熱灌注化療，除了腹腔化療的骨髓抑制、腹腔感染和粘連性腸梗阻等并發(fā)癥外，腹腔熱灌注治療，還對患者的呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)也有影響，因此，在腹腔熱灌注化療過程中，要有床旁生命監(jiān)護儀檢測，必要的鎮(zhèn)靜、止痛和吸氧、退熱等措施，以確保治療的安全。我們相信隨著這項技術(shù)的日漸成熟和臨床治療經(jīng)驗的不斷積累，上述不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生率一定會逐漸降低。

惡性腫瘤的療效評價是一個綜合性的復雜而長期的任務，本研究由于入選病例數(shù)不足，并且是單中心的回顧性研究，臨床療效觀察的初步結(jié)果難免存在片面和錯誤之處，所得結(jié)論尚待今后大樣本、多中心的隨機對照研究，去進一步論證、完善或修正。

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