常見(jiàn)毒品對(duì)大腦神經(jīng)元損傷的研究進(jìn)展

皮明山，吳鈺祥，茹琴，李超英

常見(jiàn)毒品對(duì)大腦神經(jīng)元損傷的研究進(jìn)展

皮明山，吳鈺祥，茹琴，李超英

隨著藥理學(xué)、分子生物學(xué)的快速發(fā)展，常見(jiàn)毒品對(duì)大腦神經(jīng)元損傷機(jī)制的研究日益深入，包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響，氧化應(yīng)激帶來(lái)的細(xì)胞損傷以及線粒體功能障礙引起的細(xì)胞凋亡等;對(duì)損傷神經(jīng)元的生物電信號(hào)的檢測(cè)也是對(duì)其損傷機(jī)制的研究之一。本文通過(guò)系統(tǒng)闡述常見(jiàn)毒品對(duì)大腦神經(jīng)元損傷機(jī)制的研究進(jìn)展，以及對(duì)不同毒品造成相應(yīng)腦區(qū)的損傷進(jìn)行總結(jié)，為以后進(jìn)行神經(jīng)元保護(hù)工作奠定理論基礎(chǔ)。

海洛因；嗎啡；可卡因；甲基苯丙胺；神經(jīng)遞質(zhì)；氧化損傷；凋亡

licy.whibs@aliyun.com

目前，我國(guó)毒品問(wèn)題日趨嚴(yán)重，新型合成毒品層出不窮。按毒品流行的時(shí)間順序?qū)⒍酒贩譃閭鹘y(tǒng)毒品和新型毒品，傳統(tǒng)毒品主要包括阿片類藥 物[1]；新型毒品種類多，成癮性及對(duì)人類精神的控制作用更強(qiáng)，傷害更重，作用機(jī)制更復(fù)雜[2]。毒品會(huì)引起人類精神異常及神經(jīng)退行性疾病，本文對(duì)常見(jiàn)毒品造成大腦神經(jīng)元損傷的相關(guān)研究近況進(jìn)行綜述，為以后進(jìn)行神經(jīng)元的保護(hù)工作奠定理論基礎(chǔ)。

1 毒品對(duì)大腦神經(jīng)元的損傷

常見(jiàn)毒品通常會(huì)使動(dòng)物產(chǎn)生異常行為。在對(duì)大鼠紋狀體、海馬、額葉皮質(zhì)等腦區(qū)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺（methamphetam ine，MA）能讓大鼠自發(fā)轉(zhuǎn)圈運(yùn)動(dòng)、立毛、翹尾巴、磨牙、易激怒，甚至出現(xiàn)自殘行為；這些異常的行為活動(dòng)持續(xù)約2 h，之后大鼠表現(xiàn)為活動(dòng)減少、倦怠、蜷縮，進(jìn)食量明顯減少[3]。也有研究通過(guò)對(duì)“新型毒品”與“傳統(tǒng)毒品”濫用者的心理和行為特征比較，顯示吸毒者通常具有易激惹、焦慮、空虛無(wú)聊、敏感、煩躁、幻想等顯著性特點(diǎn)[4]。上述研究均提示，常見(jiàn)毒品可能引起大腦神經(jīng)元的損傷，且可能是先興奮后逐漸走向死亡。

周燕等[5]研究海洛因成癮復(fù)吸對(duì)大鼠相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)從成癮到脫毒治療最后到重新染毒的3個(gè)階段，神經(jīng)元的變化過(guò)程表現(xiàn)為從水樣變性（線粒體空泡化，軸突、樹(shù)突腫脹、透亮）到紊狀變性（軸質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，軸突、樹(shù)突神經(jīng)微絲、微管崩解），最后到髓鞘板層分離、斷裂。MA也能使各腦區(qū)的神經(jīng)元出現(xiàn)水樣變性、凋亡、壞死、固縮以及軸突、樹(shù)突和突觸的水樣變性、退行性變性、髓鞘板層分離、斷裂等改變，線粒體出現(xiàn)腫脹，嵴間隙增寬，嵴膜顆粒減少[6]。造成以上變化的機(jī)制復(fù)雜多樣，接下來(lái)將分別闡述常見(jiàn)毒品造成大腦神經(jīng)元損傷的幾種重要機(jī)制。

2 毒品對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

2.1 單胺類遞質(zhì)

單胺類遞質(zhì)包括了去甲腎上腺素，多巴胺（dopam ine，DA），5-羥 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等。苯丙胺類藥物與單胺類遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，因此它進(jìn)入神經(jīng)元與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體、DA轉(zhuǎn)運(yùn)體和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，促進(jìn)單胺類遞質(zhì)從細(xì)胞漿釋放到突觸間隙。毒品能促進(jìn)DA神經(jīng)元末端DA的釋放，引起濫用者對(duì)其產(chǎn)生精神依賴：苯丙胺類藥物可通過(guò)抑制DA轉(zhuǎn)運(yùn)體，提高細(xì)胞外DA濃度，產(chǎn)生藥物依賴，進(jìn)一步抑制DA的再攝取，致使DA能神經(jīng)元的衰竭[7]。5-HT并不直接參與DA神經(jīng)元的損傷，其對(duì)DA釋放具有調(diào)節(jié)作用，這可能是5-HT系統(tǒng)參與藥物成癮的作用機(jī)制，3,4-亞甲二氧基-N-甲基安非他明（3,4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA）對(duì)5-HT也具有調(diào)節(jié)作用。MDMA的長(zhǎng)期神經(jīng)毒性作用發(fā)生在給藥 24 h～1周后，包括：24 h后5-HT和5-羥吲哚乙酸水平的降低；7 d后5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的損失；色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）活性的顯著降 低[8]。

2.2 氨基酸類遞質(zhì)

谷氨酸是人和哺乳類動(dòng)物腦內(nèi)含量最高的興奮性氨基酸，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，但過(guò)量的谷氨酸對(duì)神經(jīng)元有明顯的損傷作用，它通過(guò)N-甲基 -D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA）受體離子通道和細(xì)胞內(nèi)鈣離子重分配，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平超過(guò)某個(gè)域值后，在神經(jīng)細(xì)胞死亡中起重要作用[9]。Mora等[10]研究表明，給予清醒狀態(tài)下的大鼠MA能劑量依賴性地增加細(xì)胞外谷氨酸和天冬氨酸的濃度，并且在藥物依賴戒斷時(shí)相應(yīng)腦區(qū)的谷氨酸釋放明顯增多。然而一定濃度的5-HT具有抑制過(guò)量谷氨酸神經(jīng)毒性的作用，并且在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，MDMA（2.5，3.75 或 5.0mg/kg）引起皮質(zhì)、尾狀核、殼核、海馬、下丘腦和丘腦中5-HT劑量依賴性的減少，間接增強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)毒性。γ-氨基丁酸（γ-am inobutyric acid，GABA）屬于抑制性氨基酸類遞質(zhì)，苯丙胺類藥物可以對(duì)GABA能神經(jīng)元直接產(chǎn)生損害，從而降低后者對(duì)DA神經(jīng)元抑制性調(diào)節(jié)[11]；阿片類藥物并不直接作用于DA神經(jīng)元，而是通過(guò)激動(dòng)GABA中間神經(jīng)元的μ受體，解除其對(duì)DA神經(jīng)元的抑制作用，間接激活DA神經(jīng)元，使其投射區(qū)的DA增加[12]。

2.3 其他神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿使神經(jīng)元興奮，也是毒品成癮的機(jī)制之一；但在成癮大鼠中乙酰膽堿的含量是下降的，這可能是由于成癮后，神經(jīng)元受到損傷，致使部分投射中斷，乙酰膽堿釋放減少所致；而乙酰膽堿的減少使神經(jīng)元缺乏遞質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)，也可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷加重。周酈楠等[13]證明嗎啡依賴性大鼠海馬CA1區(qū)中的乙酰膽堿能陽(yáng)性反應(yīng)物大量減少，證實(shí)毒品通過(guò)這種遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元造成了損傷。另外，還有一些神經(jīng)肽類物質(zhì)，比如腦啡肽，內(nèi)源性腦啡肽在成癮過(guò)程中參與對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。同樣，海洛因依賴后會(huì)對(duì)海馬區(qū)腦啡肽的釋放形成負(fù)反饋，可能是對(duì)海馬神經(jīng)元造成了損傷，致使部分投射中斷，腦啡肽釋放減少，而腦啡肽的減少也使海馬缺乏遞質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)，也可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷加重[14]。

總之，5-HT內(nèi)生促進(jìn)DA的釋放，GABA抑制DA的釋放，谷氨酸介導(dǎo)單胺類細(xì)胞興奮性活動(dòng)增強(qiáng)，都說(shuō)明DA是所有獎(jiǎng)賞通路最終的神經(jīng)遞質(zhì)，不同毒品對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響見(jiàn)表1。

2.4 DA能神經(jīng)元損傷

DA能神經(jīng)元是大腦中一類重要的神經(jīng)元，MA可通過(guò)偽遞質(zhì)作用，與DA能神經(jīng)末梢的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體相結(jié)合，促進(jìn)DA釋放，導(dǎo)致軸突間隙DA含量增高，同時(shí)抑制DA的再攝取，導(dǎo)致神經(jīng)元末梢DA耗竭[7]。李學(xué)鋒等[3]用MA處理大鼠后，對(duì)紋狀體、海馬、額葉皮質(zhì)等腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的DA進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)DA及其代謝產(chǎn)物含量都顯著降低。徐靜等[19]也證實(shí)MA能使大鼠相關(guān)腦區(qū)內(nèi)的DA含量降低。海洛因容易上癮是因?yàn)樗M(jìn)入人體后使DA含量猛增，致DA神經(jīng)傳導(dǎo)亢進(jìn)而產(chǎn)生精神依賴，隨著吸食的次數(shù)增加，對(duì)藥物的需求量也會(huì)越來(lái)越大才能達(dá)到原有的欣快感，即形成耐受。這提示DA能神經(jīng)元在長(zhǎng)期、反復(fù)的海洛因作用下，漸漸向著不可逆的損傷發(fā)展，受損神經(jīng)元越多、受損越嚴(yán)重，則產(chǎn)生的DA遞質(zhì)越少[20]。周燕等[5]通過(guò)對(duì)海洛因成癮復(fù)吸大鼠全腦DA遞質(zhì)含量變化的測(cè)定證明了隨復(fù)吸次數(shù)增加，DA含量增加幅度呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明DA神經(jīng)元受到了損傷。同時(shí)，可卡因處理孕兔后能使新生小兔腦組織中 5-羥色胺受體（5-hydroxytryptam ine receptor，5-HTR）活性降低，說(shuō)明可卡因通過(guò)降低5-HTR活性間接阻止5-HT重吸收導(dǎo)致細(xì)胞外5-HT濃度升高；而5-HT并不直接參與DA神經(jīng)元的損傷，其對(duì)DA釋放具有調(diào)節(jié)作用，5-HT濃度增高也導(dǎo)致DA濃度升高，然而DA再攝取被抑制，所以可卡因也可使DA神經(jīng)元受損。

DA能神經(jīng)元損傷還可以由DA/5-HT的自身氧化造成，冰毒可進(jìn)入神經(jīng)元和神經(jīng)末梢，取代細(xì)胞和囊泡內(nèi)的DA/5-HT。DA/5-HT通過(guò)單胺氧化酶和自身氧化作用轉(zhuǎn)變成活性氧化物，進(jìn)而由過(guò)氧化氫和一氧化氮生成活性氧化物的下一級(jí)產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

3 氧化應(yīng)激損傷

3.1 腦組織中的谷胱甘肽

在生物體中起重要功能的是還原型谷胱甘肽，它參與蛋白結(jié)構(gòu)和酶活性的調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，并且是一種非常重要的抗氧化劑。大量研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室內(nèi)應(yīng)用嗎啡能選擇性地使大鼠腦內(nèi)尾狀核細(xì)胞的谷胱甘肽濃度明顯下降，提示了嗎啡引起神經(jīng)精神毒性的新機(jī)制。

3.2 體內(nèi)的自由基

自由基與氧化和抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)，一旦平衡發(fā)生紊亂或破壞，就會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)自由基濃度異常升高，自由基反應(yīng)病理性加劇，進(jìn)而造成DNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜、器官組織的氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，加速細(xì)胞衰老、死亡，帶來(lái)一系列異常生命反應(yīng)而誘發(fā)疾病。毒品在進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)機(jī)體自由基代謝也產(chǎn)生重要的影響。一氧化氮是體內(nèi)活性氧化物的一種，王慧君等[21]研究了MA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化損傷，發(fā)現(xiàn)冰毒處理的大鼠模型紋狀體區(qū)活性氧化物、一氧化氮合酶、一氧化氮和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（MDA）都明顯增加，提示MA能增加一氧化氮，使神經(jīng)元發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。也有研究顯示，海洛因慢性處理使大鼠腦內(nèi)一氧化氮合酶陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量明顯增多，并且發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞體縮小、軸突長(zhǎng)度變短，提示活性氧自由基的增多確實(shí)能對(duì)神經(jīng)元造成一定損傷[22]。同時(shí)，人們認(rèn)為毒品在代謝中產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基，能夠吞噬電子，具有氧化性。而谷胱甘肽是一種供電子物質(zhì)，在這一過(guò)程中被氧化成氧化型谷胱甘肽，所以谷胱甘肽的濃度下降[20]。

還有一類自由基即過(guò)氧化物自由基，主要包括過(guò)氧化氫。但毒品對(duì)神經(jīng)元中過(guò)氧化氫的變化研究較少，在腎臟上研究較多。過(guò)氧化氫或過(guò)氧化物對(duì)嗎啡的麻醉有增強(qiáng)作用，這種增強(qiáng)效應(yīng)可被納洛酮阻斷，推測(cè)過(guò)氧化物能協(xié)同阿片類藥物發(fā)揮其對(duì)神經(jīng)元損傷的作用。不同毒品對(duì)神經(jīng)元造成的氧化損傷見(jiàn)表2。

4 線粒體功能障礙

MA屬于陽(yáng)離子脂溶性分子，易進(jìn)入線粒體，且儲(chǔ)留其中導(dǎo)致線粒體功能異常，產(chǎn)生神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但毒品造成神經(jīng)元損傷常常是由于影響了凋亡因子，通過(guò)線粒體凋亡途徑發(fā)揮作用。Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶，其上調(diào)表明凋亡通路被激活，細(xì)胞死亡增加。王瑩等[29]發(fā)現(xiàn)暴露于海洛因的小鼠，其額葉皮質(zhì)、海馬和腹核的Caspase-3mRNA和Caspase-3蛋白的表達(dá)明顯增加，提示海洛因可通過(guò)誘導(dǎo)相關(guān)腦區(qū)細(xì)胞凋亡增多而發(fā)揮其神經(jīng)毒性作用。王瑩等[30]同時(shí)也對(duì)暴露于海洛因的小鼠海馬Bcl-2和Bax mRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)海洛因暴露可引起子代小鼠海馬Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，提示線粒體凋亡通路可能參與了海洛因損傷小鼠神經(jīng)行為發(fā)育的分子機(jī)制。在對(duì)MA的研究中，鄧沖[31]得到這樣的結(jié)果：Bcl-2在末次注射MA后第1天達(dá)到高峰，可能是產(chǎn)生的急性應(yīng)激反應(yīng)，隨后表達(dá)下降；Caspase-3在末次注射后第4天達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，提示神經(jīng)元確實(shí)受到了損傷。不同毒品誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡機(jī)制見(jiàn)表3。

表1 不同毒品對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

表2 不同毒品對(duì)神經(jīng)元造成的氧化損傷

表3 不同毒品誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡

5 展望

目前對(duì)毒品的細(xì)胞損傷機(jī)制研究中，動(dòng)物行為學(xué)和生物化學(xué)檢測(cè)技術(shù)運(yùn)用的比較廣泛，電生理檢測(cè)技術(shù)是從另外的角度對(duì)其損傷機(jī)制進(jìn)行研究，并且可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生理活動(dòng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，精準(zhǔn)地反映細(xì)胞的生活狀態(tài)。Stone等[34]利用膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在許多神經(jīng)病理學(xué)條件下，谷氨酸受體的激活介導(dǎo)了神經(jīng)興奮性毒性損傷，證實(shí)了毒品能影響大腦神經(jīng)元中氨基酸類遞質(zhì)的釋放，從而造成神經(jīng)元損傷；并且普遍認(rèn)為是NMDA亞型發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樗哂懈叩腃a2+通透性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平超過(guò)某個(gè)域值后，在神經(jīng)細(xì)胞死亡中起重要作用[9]。DA是所有獎(jiǎng)賞通路最終的神經(jīng)遞質(zhì)，DA能神經(jīng)元興奮與否直接關(guān)系到毒品成癮以及神經(jīng)元的損傷，興奮性氨基酸谷氨酸傳入通路的激活能提高DA能神經(jīng)元的興奮性進(jìn)而影響?yīng)勝p效應(yīng)；王姍姍[35]采用離體腦片膜片鉗技術(shù)研究了突觸前高頻誘導(dǎo)對(duì)大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元興奮性的影響，也正證實(shí)了這一觀點(diǎn)。另外還有許多運(yùn)用電生理技術(shù)研究毒品損傷機(jī)制的報(bào)告，如：海洛因急性給藥使大鼠海馬CA1區(qū)的膜電位和閾值絕對(duì)值顯著減小，鋒電位的半幅時(shí)程、10%～90%衰減時(shí)間顯著延長(zhǎng)，表明CA1區(qū)神經(jīng)元興奮性下降，突觸間興奮傳遞減弱；嗎啡能使獼猴腹側(cè)前額葉腦電γ振蕩功率下降，而且這種影響具有明顯的負(fù)性量效關(guān)系，已經(jīng)有大量證據(jù)表明陣發(fā)性的γ振蕩與人類認(rèn)知過(guò)程的理解和決策有關(guān)等等；但是對(duì)毒品造成神經(jīng)元損傷的Na+、K+等電壓門控通道以及NMDA和GABA配體門控通道的研究相對(duì)較少，趙瑛等[36]研究了嗎啡慢性處理對(duì)大鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元瞬時(shí)外向鉀電流的影響，發(fā)現(xiàn)嗎啡能引起神經(jīng)細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流增強(qiáng)，使神經(jīng)元處于超極化狀態(tài)，導(dǎo)致其活動(dòng)抑制；王宇晶等[37]通過(guò)對(duì)海洛因依賴大鼠VTA區(qū)NMDA受體介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元膜電流變化的研究，發(fā)現(xiàn)海洛因成癮能使神經(jīng)元的興奮性顯著受到抑制；然而對(duì)GABA配體門控通道的研究大部分停留在分子水平[38]。綜上所述，毒品引起大腦神經(jīng)元損傷機(jī)制復(fù)雜，電生理檢測(cè)技術(shù)作為一種微觀研究手段，能從另一種角度對(duì)其損傷機(jī)制進(jìn)行完善；目前這種手段正廣泛運(yùn)用在藥物研究與篩選當(dāng)中：Kahlig等[39]研究了抗癲癇藥物雷諾嗪通過(guò)抑制鈉通道而降低神經(jīng)元興奮性；國(guó)內(nèi)外對(duì)天然藥物人參皂苷各種單體的研究和篩選[40]；全自動(dòng)膜片鉗在高通量藥物篩選中的應(yīng)用等；戒毒藥物的研究目前也正逐漸增多[41]。電生理檢測(cè)技術(shù)對(duì)以后在神經(jīng)保護(hù)方面，研發(fā)一些防治毒品損傷大腦神經(jīng)元的藥物具有廣闊前景。

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R741

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.018

江漢大學(xué)武漢生物醫(yī)學(xué)研究院 武漢430056

2013-10 -03

李超英