奎硫平與利培酮治療73例首發(fā)精神分裂癥的對照研究

袁 剛，曾 昱，余雪芹

（1.重慶市精神衛(wèi)生中心女病區(qū) 401147；2.重慶市長壽區(qū)精神病醫(yī)院精神科 401221；3.重慶市精神衛(wèi)生中心科教科 401147）

奎硫平與利培酮都是非典型抗精神病藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，國內(nèi)外有相關(guān)文獻報道兩種藥物治療精神分裂癥具有良好的臨床療效，不僅對陽性癥狀和陰性癥狀有效，對認(rèn)知和情感癥狀也有效［1－6］。本研究采用隨機對照研究，對奎硫平與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效和安全性進行比較，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月至2011年5月在重慶市長壽區(qū)精神病院住院的首發(fā)精神分裂癥患者73例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD－3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）為首發(fā)病例，總病程不超過18個月；（3）陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）［8］≥60分；（4）年齡18～55歲，性別不限；（5）進入研究前2周內(nèi)未使用任何抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥，未接受過電抽搐治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）還診斷有除精神分裂癥以外的其他精神疾?。ㄝSⅠ和軸Ⅱ）診斷；（2）明顯影響治療的軀體疾病及任何可疑的腦器質(zhì)性疾?。唬?）有物質(zhì)濫用病史、正在接受心理行為治療和有明顯自殺傾向者；（4）哺乳和妊娠期婦女。法定監(jiān)護人及患者均知情同意。將患者分為兩組：（1）利培酮組37例，男16例，女21例；平均（25.7±5.4）歲；病程1～15個月，平均（6.5±4.1）個月；治療前 PANSS總分（92.45±17.46）分，陽性癥狀（25.71±6.88）分，陰性癥狀（22.98±6.54）分，一般精神病理癥狀（43.78±8.87）分。（2）奎硫平組36例，男13例，女23例；平均（26.3±5.8）歲；病程1～13個月，平均（6.8±4.2）個月；治療前 PANSS總分（91.78±17.23）分，陽性癥狀（26.07±6.37）分，陰性癥狀（23.08±6.32）分，一般精神病理癥狀（42.98±8.65）分，兩組以上各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 總研究療程4周。藥物由小劑量開始，緩慢加量，兩種藥物均為口服給藥，根據(jù)患者病情和不良反應(yīng)調(diào)整劑量。奎硫平組（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批號：H20010117），劑量范圍200～800mg／d；利培酮組（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批號：H2005230），劑量范圍2～6mg／d。嚴(yán)重失眠患者可小劑量服用苯二氮卓類藥物，如出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)可合并使用苯海索片，如出現(xiàn)竇性心動過速可使用普萘洛爾片。研究期間不合并使用其他抗精神病，抗抑郁、躁狂藥物。

1.2.2 療效及安全性評定 （1）療效評價：PANSS為療效評價指標(biāo)，分別在治療前及治療后第1、2、3、4周末各評定1次。以PANSS的減分率來評定療效，減分率＝（治療前總分－治療后總分）／（治療前總分－30）×100%。減分率≥75%為基本痊愈，減分率≥50%～75%為顯著進步，減分率≥30%～49%為好轉(zhuǎn)，減分率＜30%為無變化。（2）安全性評價：不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）［8］評定藥物安全性，與療效評定同時進行。實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)等，在治療前和治療后第2、4周末各檢查1次。采用主管醫(yī)生相互交換病例進行PANSS、TESS評定。評定者間一致性檢驗其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.78和0.72。

1.2.3 采用GLM中的Repeated Measures過程比較兩組PANSS評分的變化?？傮w方差被分成3個部分：治療組間變異、同一治療組內(nèi)不同時間點的變異，以及觀察時間與治療分組的交互作用。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。將兩組患者的PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般精神病理癥狀分作為重復(fù)測量數(shù)據(jù)，利用SPSS中General Linear Model的Repeated Measures過程實現(xiàn)重復(fù)測量資料的方差分析進行起效時間及療效的比較，計量資料以表示。分類變量組間比較采取Pearsonχ2檢驗；計量變量的組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者4周治療的完成情況 因患者或其監(jiān)護人要求換藥或出院，利培酮組退出2例，奎硫平組退出1例。

2.2 兩組患者PANSS總分比較 兩組各時間點PANSS總分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間相同時間點PANSS總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 兩組患者PANSS陽性癥狀分比較 兩組各時間點PANSS陽性癥狀分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間相同時間點PANSS陽性癥狀分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者不同時間PANSS總分比較±s，分）

表1 兩組患者不同時間PANSS總分比較±s，分）

注：F（時間）＝313.751，P＝0.000；F（時間×組間）＝0.366，P＝0.599；F（組間）＝0.000，P＝0.987。

組別 基線 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末利培酮組（n＝37） 92.45±17.46 84.67±16.86 74.26±14.05 65.07±12.58 57.48±10.58奎硫平組（n＝36） 91.78±17.23 84.90±15.90 73.88±14.47 64.86±13.03 58.26±10.26

表2 兩組患者不同時間PANSS陽性癥狀分比較±s，分）

表2 兩組患者不同時間PANSS陽性癥狀分比較±s，分）

注：F（時間）＝297.111，P＝0.000；F（時間×組間）＝0.091，P＝0.985；F（組間）＝0.003，P＝0.958。

組別 基線 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末利培酮組（n＝37） 25.71±6.88 23.50±6.32 20.82±6.28 16.40±6.26 13.94±5.92奎硫平組（n＝36） 26.07±6.37 23.28±6.51 20.59±6.35 16.93±6.49 14.12±6.12

表3 兩組患者不同時間PANSS陰性癥狀分比較s，分）

表3 兩組患者不同時間PANSS陰性癥狀分比較s，分）

注：F（時間）＝309.420，P＝0.000；F（時間×組間）＝0.544，P＝0.704；F（組間）＝0.010，P＝0.922。

組別 基線 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末利培酮組（n＝37） 22.98±6.54 21.46±6.43 19.02±5.98 16.86±6.56 14.08±5.90奎硫平組（n＝36） 23.08±6.32 21.78±6.65 18.97±6.14 16.32±6.07 14.46±6.12

表4 兩組患者不同時間PANSS一般精神病理癥狀分比較，分）

表4 兩組患者不同時間PANSS一般精神病理癥狀分比較，分）

注：F（時間）＝241.005，P＝0.000；F（時間×組間）＝0.692，P＝0.479；F（組間）＝0.004，P＝0.948。

組別 基線 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末利培酮組（n＝37） 43.78±8.87 39.67±8.56 36.48±7.98 32.45±8.23 28.95±7.76奎硫平組（n＝36） 42.98±8.65 39.06±8.24 35.94±8.24 32.78±7.78 28.84±7.24

2.4 兩組患者PANSS陰性癥狀分的比較 兩組各時間點PANSS陰性癥狀分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間相同時間點PANSS陰性癥狀分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.5 兩組患者PANSS一般精神病理癥狀分的比較 兩組各時間點PANSS一般精神病理癥狀分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間相同時間點PANSS一般精神病理癥狀分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.6 完成試驗的兩組患者療效比較 利培酮組基本痊愈10例，顯著進步14例，好轉(zhuǎn)8例，無變化3例：奎硫平組上述指標(biāo)分別為7、17、9、2例。兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝1.079，P＝0.782）。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較 若患者在接受治療后的任何一次評估中某個TESS評分大于或等于2分，則判定該項不良反應(yīng)存在。兩組發(fā)生錐體外癥候群（EPS）分別為4例（奎硫平組）、18例（利培酮組），奎硫平組明顯低于利培酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且奎硫平組的EPS多為肌張力略增高等，未見靜坐不能，程度較輕；兩組嗜睡為11例（奎硫平組）、2例（利培酮組），奎硫平組明顯高于利培酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余如肝功能異常、視物模糊、便秘、出汗、頭昏和昏厥、心電圖異常、心動過速等，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。尿常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、腎功能無異常。利培酮組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)為21例（56.76%），奎硫平組為19例（52.78%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多為輕度，經(jīng)對癥處理可減輕或消失，兩組患者均可耐受上述不良反應(yīng)，研究中無一例患者因藥物不良反應(yīng)而退出。

3 討 論

利培酮是苯并異惡唑的衍生物，與5－HT2A和D2受體結(jié)合，對5－HT2A受體的拮抗作用可以減少EPS，并將治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀?？蚱绞且环N二苯二氮卓類衍生物，它對5－HT2A受體親和力高于D1和D2受體，有改善陰性癥狀的作用，也能有效改善陽性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知障礙。它對D2受體的親和力較弱，且選擇性作用于邊緣區(qū)域A10多巴胺能神經(jīng)元，對與運動有關(guān)的紋狀體區(qū)域的A9神經(jīng)元影響較小，故極少錐體外癥候群；阻滯組胺H1和腎上腺素受體α1，故有明顯鎮(zhèn)靜和直立性低血壓效應(yīng)；與毒蕈堿受體的親和力極小，故其抗膽堿能不良反應(yīng)小［9－11］。本研究兩組PANSS量表總分及各因子評分的重復(fù)測量資料的方差分析表明，觀察的時間與治療分組對PANSS總分及各因子評分的變化未見交互效應(yīng)，故此時可以進行不同觀察時點及分組間的主效應(yīng)比較，不同觀察時點的PANSS總分及各因子評分的組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PANSS總分及各因子評分的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組PANSS總分及各因子評分隨著治療時間的延長而逐漸下降，且變化趨勢相當(dāng)，兩組藥物在完成4周研究療程時的療效無統(tǒng)計學(xué)差異，故認(rèn)為兩種藥物對首發(fā)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀均有良好療效，且起效時間及療效相當(dāng)，與國內(nèi)外的一些研究結(jié)果類似［12－15］。

本研究還表明，兩種藥物不良反應(yīng)的特點有所不同，奎硫平引起的EPS明顯低于利培酮，且較輕微，奎硫平鎮(zhèn)靜作用明顯強于利培酮。但是奎硫平引起的嗜睡主要發(fā)生在用藥的初期，可隨著時間的延長逐漸減弱或消失。本研究未見奎硫平引起明顯的體位性低血壓。其余不良反應(yīng)及總的不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且兩藥的不良反應(yīng)均較輕微，患者耐受性好，依從性強，研究中無一例患者因藥物不良反應(yīng)而退出?？傊蚱綄χ委熓装l(fā)精神分裂癥與利培酮有同等療效且起效時間相當(dāng)，不良反應(yīng)少，程度輕，安全性高，使用劑量范圍寬，可作為治療首發(fā)精神分裂癥的一線藥物。

［1］汪春運.奎硫平的精神科應(yīng)用［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2004，16（2）：110－112.

［2］Small JG，Hirsch SR，Arvanitis LA，et al.Quetiapine in patients with schizophrenia.A high and low－dose doubleblind comparison with placebo.Seroquel study group［J］.Arch Gen Psychiat，1997，54（6）：549－557.

［3］Phil M，Millbrook U.Quetiapine.an effective and welltolerated atypical antipsychotic［J］.Int J Psychiat Clin，1997，23（1）：231－234.

［4］李華芳，顧牛范，謝斌，等.喹硫平治療精神分裂癥的隨機平行對照和多中心臨床研究［J］.中國新藥與臨床雜志，2001，20（4）：260－263.

［5］Sachs G，Chengappa KNP，Suppes T，et al.Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania：a randomized，double－blind，Placebo－controlled study［J］.Bipolar Disord，2004，6（3）：213－223.

［6］趙靖平，陳晉東，陳遠(yuǎn)光，等.喹硫平治療精神分裂癥隨機雙盲雙模擬對照臨床試驗［J］.中國新藥雜志，2002，11（2）：149－151.

［7］中華醫(yī)學(xué)會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.濟南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001：62－75.

［8］張明園.精神科評定量表手冊［M］.長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993：81－111，198－203.

［9］Goldstein JM，Arvanitis LA.ICI 204，636：a benzothiapine atypical antipsychotic：review of preclinical pharmacyology and highlights of phaseⅡclinical trials［J］.CNS Drug Rev，1995，13（1）：50－53.

［10］曹秋云，江開達.奎硫平國外資料介紹［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002，12（4）：229－230.

［11］趙靖平，朱榮華.奎的平：一種新的非典型抗精神?。跩］.國外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊，2000，27（1）：36－39

［12］于宏偉，孔惠敏.奎硫平與利培酮治療精神分裂癥對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（6）：362－362.

［13］姚輝，侯鋼，王筱蘭，等.喹硫平治療精神分裂癥臨床觀察［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（5）：273－274.

［14］Zhong KX，Sweitzer DE，Hamer RM，et al.Comparison of quetiapine and risperidone in the treatment of schizophrenia：a randomized，double－blind，flexible－dose，8－week study［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（7）：1093－1103.

［15］Larmo I，De Nayer A，Windhager E，et al.Efficacy and tolerability of quetiapine in patients with schizophrenia who switched from haloperidol，olanzapine or risperidone［J］.Hum Psychopharmacol，2005，20（8）：573－581.