首發(fā)兒童青少年精神分裂癥腦磁共振彌散張量成像研究＊

姜紅燕，李宗芳，楊 濤，許秀峰，程宇琪，邊海月，錢晶晶，田 偉

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，昆明 650031；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，昆明 650031；3.長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北荊州 434000）

精神分裂癥是一種患病率高、致殘率高的重癥精神疾病，終身患病率高達(dá)1%。精神分裂癥多在青壯年發(fā)病，少數(shù)在18歲以前發(fā)病，稱為早發(fā)精神分裂癥（early－onset schizophrenia，EOS）。精神分裂癥的病因極其復(fù)雜，至今其發(fā)病機(jī)制還不清楚。其中，神經(jīng)發(fā)育異常假說是精神分裂癥重要的假說之一，該假說認(rèn)為精神分裂癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是腦發(fā)育早期的損害。磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種磁共振成像技術(shù)，它可顯示白質(zhì)（white matter，WM）纖維的走行，評價(jià)局部腦白質(zhì)組織的密度及連續(xù)性，觀察腦白質(zhì)完整性的異常。白質(zhì)束聯(lián)絡(luò)大腦各個區(qū)域形成功能網(wǎng)絡(luò)，它的異?？赡芘c精神分裂癥的病理生理相關(guān)。這個假設(shè)被尸體解剖和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究所驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的大腦白質(zhì)的完整性普遍遭到損壞［1－3］。檢測大腦白質(zhì)的一個重要指標(biāo)是各向異性（fractional analysis，F(xiàn)A），它可以提供有關(guān)白質(zhì)纖維的密度、直徑、髓鞘形成和連貫性的信息。不同的發(fā)病年齡白質(zhì)的完整性破壞也會不同［4］，且DTI對白質(zhì)的檢測會受到藥物因素的影響。因此，本研究對首發(fā)未用過精神藥物的兒童青少年精神分裂癥與健康對照者的全腦FA值進(jìn)行比較分析，可以有效地排除藥物對腦白質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 詳細(xì)地向所有入組的患者和健康對照者介紹研究計(jì)劃及目的，口頭講解并且有書面的研究目的和過程的介紹。所有參與人員均是自愿的，可以任何時(shí)間沒有任何理由拒絕參加。因患者是未成年人，而且在精神疾病發(fā)作期間往往沒有自知力，故知情同意書是由其直系親屬簽署?；颊呓M：收集2009年10月至2011年9月昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科門診或住院部的兒童青少年精神分裂癥共19例患者（年齡小于18歲）；其中，男9例，女10例，年齡12～17歲，平均（15±1.73）歲；患者均為首發(fā)，且沒有服用過任何抗精神病藥物，均為右利手。對照組：為自愿參加本研究的19名健康者，其中，男9例，女10例，年齡12～17歲，平均（15±1.85）歲。其年齡、性別、利手、受教育程度與患者組相匹配，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組在性別和年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的身體或神經(jīng)疾病，除了煙草以外的物質(zhì)濫用，有電休克的治療史或有伴有意識喪失的顱腦損傷，頭部MRI平掃未發(fā)現(xiàn)明顯腦結(jié)構(gòu)異常者，MRI掃描時(shí)不能合作，頭部晃動者。

1.2 頭顱磁共振掃描 DTI的數(shù)據(jù)是在1.5T的機(jī)器上獲取。具體的方法：使用美國GE公司1.5TSigna MRI超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（General Elecric，Milwaukee，USA），8通道相控陣頭正交線圈。掃描時(shí)受試者平臥，用專用泡沫墊固定頭部以減少頭部晃動。用一個標(biāo)準(zhǔn)頭線圈發(fā)射和接收核磁共振信號，采用單次激發(fā)自旋－平面成像（SE－EPI）序列進(jìn)行軸位掃描，以正中矢狀位平行前后聯(lián)合連線（AC－PC）為定位線，常規(guī)磁共振T1W1和T2W1平掃，以軸位做T1W1和T2W1掃描。T1W1掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間／回波時(shí)間（TR／TE）＝2 064ms／9.5ms，層厚／間隔＝6mm／6mm，矩陣＝320×192，激勵次數(shù)（NEX）＝1.0，層數(shù)＝17層。T2W1掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間／回波時(shí)間（TR／TE）＝4 160ms／99.1ms，層厚／間隔＝6mm／2mm，矩陣＝320×224，激勵次數(shù)（NEX）＝1.0，層數(shù)＝17層。DTI圖像采集方法：掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間／回波時(shí)間（TR／TE）＝10 000 ms／97.2ms，層厚／間隔＝4mm／0mm，矩陣＝128×128，激勵次數(shù)（NEX）＝2.0，層數(shù)＝31層，體素大小1.02mm×1.02mm×4mm。掃描時(shí)間：340s，掃描層面與前后聯(lián)合連線平行。

1.3 圖像分析方法 將掃描獲得的DCOM數(shù)據(jù)輸入DTIS－tudio（version 2.40，Johns H opkins University Baltim ore，MD）軟件中，計(jì)算出彌散張量成像的FA圖像及B0圖像，然后采用基于Matlab 7.11軟件的SPM8軟件將每個受試者的b＝0圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜（montreal neurological institute，MNI）的空間模板上，然后將變換矩陣應(yīng)用到每個受試者對應(yīng)的FA圖像，最后對標(biāo)準(zhǔn)化及平滑后的FA圖進(jìn)行雙樣本T檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPM8中建立雙樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)模型，以P＜0.001，22個以上連續(xù)一體的高亮像素集中區(qū)域視為組間有顯著性差異區(qū)域，這個激活范圍閾值是采用蒙特卡羅模擬法，使矯正后的閾值達(dá)到P＜0.05，在腦功能成像分析軟件（analysis of functional neuroimages，AFNI）中計(jì)算獲得。分別比較精神分裂癥患者組和健康的對照組白質(zhì)纖維FA值的差異，對獲得的差異區(qū)域MNI坐標(biāo)用Talairch Daemon Client軟件判定對應(yīng)腦區(qū)，具體每個腦區(qū)的空間位置通過X、Y、Z（ram）表示。

2 結(jié) 果

用基于像素FA值的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)左額下回、左顳下回、左枕葉、右顳中回等腦區(qū)白質(zhì)，患者組的FA值顯著小于對照組（P＜0.001）。FA值顯著下降的區(qū)域見表1和圖1。沒有區(qū)域發(fā)現(xiàn)FA值有明顯增高。

表1 精神分裂癥患者組與對照組比較FA值顯著下降的區(qū)域（P＜0.001）

圖1 精神分裂癥患者相對于健康者的FA值下降的腦區(qū)

3 討 論

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，白質(zhì)纖維聯(lián)絡(luò)大腦各個區(qū)域的神經(jīng)紊亂，白質(zhì)纖維束的異常，有可能去理解精神分裂癥的大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常［5］。隨著DTI技術(shù)的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者不同腦區(qū)白質(zhì)的異常，F(xiàn)A值明顯降低，胼胝體、左顳上回、海馬回、顳中回、頂葉、枕葉中部等腦區(qū)均有報(bào)道 FA 值普遍降低［6－8］。

目前，有關(guān)早發(fā)精神分裂癥的DTI研究并不多。早發(fā)性精神分裂癥和成年開始的精神分裂癥可能有相似的病理生理特征，但是，其早發(fā)的基礎(chǔ)還不清楚。Kamm等［9］認(rèn)為，腦的發(fā)育延遲可能誘發(fā)EOS發(fā)病前的異常和易患增加。研究發(fā)現(xiàn)EOS患者，一些杏仁核和海馬的腦區(qū)受到影響，其他的腦區(qū)，如顳葉在癥狀發(fā)作時(shí)出現(xiàn)受損，在急性期出現(xiàn)更加嚴(yán)重的損傷，隨之又會平穩(wěn)［10］。Kumra等［11］對兒童、青少年期EOS進(jìn)行DTI研究，結(jié)果顯示扣帶回和尾狀核FA值較低，提示精神分裂癥發(fā)病早期已經(jīng)存在大腦白質(zhì)完整性異常，且可能與兒童精神分裂癥的動機(jī)缺乏、注意力、記憶和高級執(zhí)行功能缺陷有關(guān)。Kyriakopoulos等［12］發(fā)現(xiàn)EOS患者的小腦和頂葉白質(zhì)FA值較正常對照組明顯下降，提示小腦白質(zhì)和頂葉區(qū)白質(zhì)的異?？赡芘c青少年的精神癥狀的發(fā)作有關(guān)。Freitag等［13］應(yīng)用纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析（TBSS）方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EOS患者的整個胼胝體和視輻射區(qū)白質(zhì)的FA值明顯下降，支持精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)。Peters等［14］通過DTI研究正常青少年的白質(zhì)發(fā)育發(fā)現(xiàn)，左側(cè)上縱束白質(zhì)纖維的FA值明顯增高，提示青少年期的上縱束連通性明顯增高，鑒于有證據(jù)發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥和高?；季穹至寻Y者的上縱束的白質(zhì)完整性受損，提示青少年期的上縱束發(fā)育成熟異?？赡苁蔷穹至寻Y神經(jīng)發(fā)育的一個重要指標(biāo)。Clark等［15］研究白質(zhì)完整性與兒童期發(fā)病的精神分裂癥言語功能的關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)，有言語缺陷的兒童期發(fā)病的精神分裂癥患者具有更嚴(yán)重白質(zhì)完整性的損傷。Henze等［16］發(fā)現(xiàn)首發(fā)青少年期發(fā)病的精神分裂癥患者的胼胝體白質(zhì)FA值明顯下降。Schneiderman等［17］采用橫斷面研究和縱向研究方法調(diào)查青少年期發(fā)病的精神分裂癥和成年時(shí)期發(fā)病的精神分裂癥，以及健康對照組之間在灰質(zhì)體積和白質(zhì)微觀異常的變化。研究結(jié)果提示，青少年期發(fā)病的精神分裂癥與成年期發(fā)病的精神分裂癥的病因?qū)W機(jī)制是一樣的，神經(jīng)發(fā)育期進(jìn)程上的異常，而在青少年期發(fā)病的精神分裂癥的這種異常更加顯著。EOS的DTI研究結(jié)果有不同腦區(qū)的FA值的下降，這些不同可能是由于精神分裂癥的復(fù)雜、具有異質(zhì)性，加之研究方法的多樣性，其結(jié)果是多樣的。

本研究用基于像素FA值的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)EOS患者組一些腦區(qū)白質(zhì)纖維的部分各項(xiàng)異性值（FA值）顯著低于健康對照組，這些腦區(qū)包括左額下回、左顳下回、左枕葉、右顳中回白質(zhì)。提示與健康對照相比，早發(fā)未服藥的首發(fā)精神分裂癥患者在這些區(qū)域白質(zhì)完整性有損傷，皮層之間的功能連接受到影響。與國內(nèi)魏欽令等［18］研究精神分裂癥早發(fā)的DTI研究結(jié)果有共同之處，發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉區(qū)域、左側(cè)額葉的FA值降低。本研究的結(jié)果支持精神分裂癥白質(zhì)的不連續(xù)性可能是精神分裂癥的病理學(xué)機(jī)制，未用過藥物的EOS的白質(zhì)研究為理解精神分裂癥的各種表型和發(fā)病機(jī)制提供一個有用的方法。

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