多技術(shù)輔助神經(jīng)內(nèi)鏡下侵襲海綿竇的垂體腺瘤的治療

位振清，王任直，姚 勇，鄧 侃，王劍新，劉小海，代從新

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

多技術(shù)輔助神經(jīng)內(nèi)鏡下侵襲海綿竇的垂體腺瘤的治療

位振清，王任直，姚 勇，鄧 侃，王劍新，劉小海，代從新

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

目的探討多技術(shù)輔助神經(jīng)內(nèi)鏡下侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤的手術(shù)療效。方法對比分析同期72例神經(jīng)內(nèi)鏡下和55例顯微鏡下侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤的手術(shù)療效，兩組均采用擴大經(jīng)蝶入路，術(shù)中應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航和多普勒，并對兩組臨床資料進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果神經(jīng)內(nèi)鏡組與顯微鏡組在腫瘤全切率、手術(shù)時間、術(shù)后鼻腔通暢率和術(shù)后復(fù)發(fā)率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0．004，P=0．0003，P=0．000，P=0．002);在腦脊液漏、術(shù)后尿崩、顱神經(jīng)損傷等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)。結(jié)論多技術(shù)輔助神經(jīng)內(nèi)鏡下擴大經(jīng)蝶入路是治療侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤的首選手術(shù)方法，外側(cè)海綿竇入路和分子生物學(xué)研究為侵襲性垂體腺瘤的治療提供了更為廣闊的前景。

神經(jīng)內(nèi)鏡;擴大經(jīng)蝶入路;海綿竇

Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：189-193

侵襲性垂體腺瘤的組織學(xué)形態(tài)屬于良性，但具有向周圍組織蝶竇、鞍上、海綿竇等侵潤生長的生物學(xué)特征，手術(shù)很難全切，復(fù)發(fā)率高，治療效果差，一直是神經(jīng)外科的一大難題。近幾年來神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路已成為治療垂體腺瘤的主要手術(shù)方式之一［1］，它符合現(xiàn)代微創(chuàng)外科技術(shù)發(fā)展趨勢，具有良好的發(fā)展前景，尤其在侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤的手術(shù)治療上，取得了突出的效果［2］。本研究通過神經(jīng)內(nèi)鏡和顯微鏡下兩組臨床資料的對比，分析神經(jīng)內(nèi)鏡下侵襲海綿竇的垂體腺瘤的手術(shù)療效和臨床意義。

對象和方法

對象選取2010年1月至2013年4月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科就診并經(jīng)手術(shù)和病理證實的127例侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤，其中72例神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)、55例顯微鏡手術(shù)。入選標(biāo)準(zhǔn)：影像上垂體腺瘤最大徑＞3 cm，Knosp分級Ⅲ或Ⅳ級。神經(jīng)內(nèi)鏡組共72例，其中男性41例、女性31例，年齡25～75歲，病程2個月～10年;無功能型46例、生長激素型25例、庫欣病型1例;視力下降48例、雙顳偏盲37例、頭痛52例、肢端肥大25例、性功能減退7例、滿月臉向心性肥胖1例、動眼神經(jīng)受累1例、外展神經(jīng)麻痹6例;Knosp分級：Ⅲ級42例、Ⅳ級30例;初次手術(shù)57例、2次或多次手術(shù)15例。顯微鏡組共55例，其中男性29例、女性26例，年齡19～71歲，病程1個月～8年;無功能型36例、GH型19例;視力下降24例、雙顳偏盲35例、頭痛35例、肢端肥大19例、性功能減退9例、動眼神經(jīng)受累2例、外展神經(jīng)麻痹4例;Knosp分級：Ⅲ級31例、Ⅳ級24例;初次手術(shù)39例、2次或多次手術(shù)17例。

影像學(xué)檢查患者均做垂體增強磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、神經(jīng)導(dǎo)航的MRI數(shù)據(jù)采集、注冊、校正和術(shù)中應(yīng)用。常規(guī)使用德國BrainLAB公司生產(chǎn)的Vector Vision Compact 4．0版本神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，MRI以1 mm薄層掃描后，輸入導(dǎo)航工作站做三維重建，標(biāo)記出頸內(nèi)動脈的三維位置，顯示腫瘤與頸內(nèi)動脈等周圍的毗鄰關(guān)系。術(shù)前通過注冊將影像與解剖標(biāo)識點三維對應(yīng)，從而進行術(shù)中定位和判斷腫瘤切除情況。

手術(shù)治療神經(jīng)內(nèi)鏡組：在全程神經(jīng)內(nèi)鏡 (德國STORZ神經(jīng)內(nèi)窺鏡及配套光源、視頻采集系統(tǒng)等設(shè)備)輔助下，采用雙鼻腔雙人四手技術(shù)，擴大經(jīng)蝶竇入路，切除部分鼻中隔后部，注意保留一帶蒂鼻中隔黏膜瓣，用于修補鞍底。根據(jù)腫瘤向兩側(cè)海綿竇侵襲的程度確定鞍底開窗的大小，兩側(cè)盡可能達(dá)頸內(nèi)動脈外側(cè)和海綿竇下壁。在導(dǎo)航和術(shù)中經(jīng)顱多普勒 (transcranial Doppler，TCD)的指引下，確定頸內(nèi)動脈的走行軌跡，保護、暴露頸內(nèi)動脈。術(shù)中切開海綿竇內(nèi)側(cè)壁、下壁，有時需要暴露并打開外側(cè)壁，切除腫瘤順序可從下方開始，沿兩側(cè)下角、側(cè)方海綿竇、兩側(cè)上角、鞍膈前隱窩，最后切除中央部分。這樣可避免鞍膈過早塌陷，影響腫瘤的切除。顯微鏡組：顯微鏡下采用擴大經(jīng)蝶入路，在導(dǎo)航和術(shù)中TCD的輔助下切除腫瘤。

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用Stata 11統(tǒng)計軟件包，對兩組臨床資料進行分析，連續(xù)性變量資料采用t檢驗;對于計數(shù)資料理論值＞5采用卡方檢驗。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況神經(jīng)內(nèi)鏡組：29例全切 (全切率40．3%)，32例次全切除，11例大部切除，無死亡。隨訪6個月～3．5年，29例全切無復(fù)發(fā)，5例未全切患者 (放療后)出現(xiàn)殘留腫瘤復(fù)發(fā)再生長予再次手術(shù)。顯微鏡組：9例全切 (全切率12．5%)，28例次全切除，18例大部切除，無死亡。隨訪6個月～3．5年，9例全切無復(fù)發(fā)，15例未全切患者 (放療后)出現(xiàn)殘留腫瘤復(fù)發(fā)再生長予再次手術(shù)。腫瘤全切標(biāo)準(zhǔn)：3～6個月MRI顯示無殘留腫瘤，功能垂體瘤內(nèi)分泌正常。

臨床療效兩組在全切率、手術(shù)時間、術(shù)后鼻腔通暢率和復(fù)發(fā)率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0．004，P=0．0003，P=0．000，P=0．002)，在腦脊液漏、尿崩、垂體功能低下和顱內(nèi)感染上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)(表1)。

表1 神經(jīng)內(nèi)鏡組與顯微鏡組臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical effectiveness between the neuroendoscopic group and the microscope group

討 論

近幾年，導(dǎo)航和術(shù)中TCD輔助神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)蝶入路，大大提高了侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤的切除率和安全性，改變了以往顯微鏡下侵襲海綿竇垂體腺瘤暴露困難、難于全切的局面。神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后僅需術(shù)側(cè)鼻道后上方局部填塞，改善了患者術(shù)后通氣功能，明顯減少了術(shù)后鼻腔不適感和并發(fā)癥［3］。神經(jīng)內(nèi)鏡可近距離觀察操作，帶有側(cè)方視角，顯示顯微鏡無法觀察的盲區(qū)，提供“全景式”視野，且不受術(shù)野深度影響［4］;可以判斷腫瘤切除程度，觀察有無腦脊液漏的發(fā)生，并指導(dǎo)鞍底修補。缺點是二維圖像，缺乏立體感，止血較困難。雙鼻腔雙人四手技術(shù)的熟練操作和三維立體內(nèi)鏡的發(fā)展將會解決這些問題［5］。垂體腺瘤向海綿竇生長可分為3種類型：Ⅰ型腫瘤壓迫海綿竇內(nèi)側(cè)壁，未侵入。Ⅱ型海綿竇內(nèi)側(cè)壁缺失，腫瘤疝入海綿竇內(nèi)。Ⅲ型腫瘤侵入海綿竇內(nèi)，包繞頸內(nèi)動脈和神經(jīng)［6］。本研究內(nèi)鏡組中Ⅰ型17例、Ⅱ型27例、Ⅲ型28例。研究顯示一部分Knosp分級Ⅲ級的腫瘤患者，術(shù)中內(nèi)鏡觀察腫瘤未侵入海綿竇，僅是受壓移位，其內(nèi)側(cè)壁是光滑完整的。KnospⅢ級的多為Ⅰ、Ⅱ型;KnospⅣ級多為Ⅲ型。Ⅰ型全切比較容易，術(shù)后不易復(fù)發(fā);Ⅲ型全切困難，術(shù)后易復(fù)發(fā)。術(shù)中神經(jīng)內(nèi)鏡下可以鑒別影像上KnospⅢ、Ⅳ級的垂體腺瘤是壓迫還是侵入海綿竇，還可以觀察海綿竇內(nèi)側(cè)壁是完整還是破損，對于腫瘤侵襲性和腫瘤切除程度的判斷有重要意義。

隨著神經(jīng)內(nèi)鏡器械和技術(shù)的完善，神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)蝶入路手術(shù)也得以改進發(fā)展，可切除向海綿竇、鞍旁、前顱窩和斜坡生長的垂體腺瘤。對于部分侵襲海綿竇的垂體腺瘤，要求打開鞍底時盡量向外側(cè)，以暴露海綿竇內(nèi)側(cè)壁和下壁;對于顯著侵犯整個海綿竇、蝶竇側(cè)隱窩的垂體腺瘤，需要采用內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇-上頜竇的海綿竇外側(cè)入路［7］，同時暴露海綿竇內(nèi)、下和外側(cè)壁。該入路由Sabit等［8］的聯(lián)合經(jīng)上頜竇-蝶竇入路發(fā)展而來，除了標(biāo)準(zhǔn)的擴大經(jīng)蝶手術(shù)所顯露的區(qū)域外，還需經(jīng)上頜竇入路充分顯露海綿竇下壁和外側(cè)壁，采用雙鼻孔雙人四手技術(shù)，廣泛切除蝶竇前壁，打開上頜竇內(nèi)側(cè)壁和后壁，暴露眶下壁、上頜神經(jīng)、圓孔等結(jié)構(gòu)，磨除側(cè)方骨質(zhì)和翼突，可暴露海綿竇的內(nèi)、下方和外側(cè)，通過海綿竇內(nèi)外側(cè)聯(lián)合切除腫瘤。根據(jù)翼管的解剖標(biāo)志、導(dǎo)航和TCD聯(lián)合輔助對頸內(nèi)動脈海綿竇段進行充分的保護。目前此入路在國外應(yīng)用較多，國內(nèi)開展較少，本組有1例與耳鼻喉科聯(lián)合完成此入路手術(shù)。垂體瘤質(zhì)地柔軟;海綿竇內(nèi)神經(jīng)、血管多因腫瘤壓迫而上抬移位;多技術(shù)的聯(lián)合輔助有利海綿竇外側(cè)入路的開展和推廣。該入路深入的解剖研究以及與耳鼻喉醫(yī)生的密切合作學(xué)習(xí)，將進一步提高和完善侵襲海綿竇垂體腺瘤的手術(shù)治療效果。

神經(jīng)導(dǎo)航能實時了解手術(shù)操作的部位及深度，協(xié)助判斷腫瘤切除的程度及可能的殘留部位，能保護頸內(nèi)動脈，提高腫瘤的全切率，降低傷殘率。基于CT-MRI融合的影像導(dǎo)航技術(shù)解決了CT和MRI在組織分辨率方面的缺陷，可以辨認(rèn)顱底缺損部位，并提供測量信息，對顱底的修補和三維重建有重要指導(dǎo)作用［9］。

術(shù)中使用TCD可以更準(zhǔn)確地確定頸內(nèi)動脈的位置和走行，有利于保護頸內(nèi)動脈。本組病例術(shù)中使用的是Rimed生產(chǎn)的DIGI-LITETM經(jīng)顱多普勒，利用10 HZ的多普勒微型探頭，術(shù)中可探測到頸內(nèi)動脈高速低阻的動脈頻譜 (PW波)。在海綿竇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)過程中，切開硬膜前需要應(yīng)用術(shù)中多普勒，以便提供硬膜切開的安全位置。在術(shù)中也能實時探測頸內(nèi)動脈的走行軌跡，避免頸內(nèi)動脈海綿竇段損傷［10］。

侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤復(fù)發(fā)再次手術(shù)時，因缺乏定位的骨性標(biāo)志，解剖結(jié)構(gòu)不清晰，且出現(xiàn)纖維化和瘢痕組織，腫瘤和瘢痕組織包繞頸內(nèi)動脈和神經(jīng)，手術(shù)并發(fā)癥多、風(fēng)險大，很難全切。神經(jīng)內(nèi)鏡組中有1例曾做過經(jīng)蝶手術(shù)和γ刀治療，腫瘤與纖維瘢痕混雜，質(zhì)地硬韌，術(shù)中牽拉切除腫瘤時，出現(xiàn)頸內(nèi)動脈破裂出血，考慮與γ刀治療后頸內(nèi)動脈壁脆性大和周圍瘢痕黏連有關(guān)。神經(jīng)內(nèi)鏡組中做大部切除的病例都是2次或3次手術(shù)。因此，對待侵襲海綿竇的巨大垂體腺瘤，首次手術(shù)的切除率顯得尤其重要，只有在神經(jīng)內(nèi)鏡下采用擴大經(jīng)蝶入路，才有可能全切腫瘤，獲得治愈;如果腫瘤未能全切再次手術(shù)，應(yīng)盡量在3個月內(nèi)進行，這時瘢痕組織未完全形成;如果海綿竇內(nèi)有腫瘤和瘢痕組織包繞血管神經(jīng)，不建議全切。對于質(zhì)地硬韌，廣泛形成纖維瘢痕的腫瘤，需要手術(shù)+放療+藥物的綜合治療;對于侵襲海綿竇的生長激素腺瘤，術(shù)前予善龍治療 (每隔28天肌注1次，共3～4次)，可改善患者的心肺功能，使腫瘤質(zhì)地變軟、體積略縮小，降低手術(shù)風(fēng)險，更有利于全切腫瘤。

神經(jīng)內(nèi)鏡組有3例出現(xiàn)術(shù)后腦脊液滲漏，經(jīng)臥床、腰大池引流后恢復(fù)良好。有報道垂體腺瘤手術(shù)神經(jīng)內(nèi)鏡下腦脊液漏的概率大于顯微鏡［11］，考慮與神經(jīng)內(nèi)鏡下探查范圍廣和鞍底修補技術(shù)不成熟有關(guān)。有報道通過多層封閉和鼻中隔黏膜瓣修補，神經(jīng)內(nèi)鏡的主要并發(fā)癥腦脊液漏已明顯降低［10，12］。本研究神經(jīng)內(nèi)鏡組術(shù)中取大腿筋膜+人工硬膜+鼻中隔帶蒂黏膜瓣修補，效果良好。3例出現(xiàn)頸內(nèi)動脈大出血、2例為復(fù)發(fā)再次手術(shù)、1例為手術(shù)+γ刀治療后再次手術(shù)。復(fù)發(fā)腫瘤和γ刀治療后頸內(nèi)動脈周圍多形成纖維黏連，在切除腫瘤時，容易受到牽拉損傷。本組3例壓迫止血后行腦血管造影檢查顯示頸內(nèi)動脈假性動脈瘤，后行介入治療恢復(fù)良好。

綜上，多技術(shù)輔助神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)蝶入路的手術(shù)治療是侵襲海綿竇巨大垂體腺瘤的首選方法。外側(cè)海綿竇入路的深入研究和推廣，將會進一步改善和提高侵襲海綿竇垂體腺瘤的手術(shù)治療效果。對于腫瘤質(zhì)地較韌、多次手術(shù)形成纖維瘢痕的病例，手術(shù)很難全切，其治療效果仍不能令人滿意。目前，有研究者開始從腫瘤本身侵襲性進行分子生物學(xué)研究，力求找到垂體腺瘤侵襲性診斷的分子標(biāo)記物，從而能夠早期診斷、判斷預(yù)后和靶向治療，這為侵襲性垂體腺瘤的治療提供了更為廣闊的前景。

［1］Gondim JA，Schops M，de Almeida JP，et al．Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery：surgical results of 228 pituitary adenomas treated in a pituitary center ［J］．Pituitary，2010，13(1)：68-77．

［2］Ceylan S，Koc K，Anik I．Endoscopic endonasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas invading the cavernous sinus ［J］．J Neurosurg，2010，112(1)：99-107．

［3］Cappabianca P，Cavallo LM，de Divitiis E．Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery ［J］．Neurosurgery，2004，55(4)：933-940．

［4］ 張亞卓．內(nèi)鏡神經(jīng)外科學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：11-12．

［5］Anand VK，Aygun N，Brown SM，et al．實用內(nèi)鏡顱底外科學(xué)［M］．候立軍，盧亦成，呂立權(quán)，等譯．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012：46．

［6］ 張亞卓，邸虓．內(nèi)鏡神經(jīng)外科學(xué) ［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：168．

［7］Anand VK，Aygun N，Brown SM，et al．實用內(nèi)鏡顱底外科學(xué)［M］．候立軍，盧亦成，呂立權(quán)，等譯．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012：154-158．

［8］Sabit I，Schaefer SD，Couldwell WT．Extradural extranasal combined transmaxillary transsphenoidal approach to the cavernous sinus：a minimally invasive microsurgical model［J］．Laryngoscope，2000，110(2 pt 1)：286-291．

［9］Anand VK，Aygun N，Brown SM，et al．實用內(nèi)鏡顱底外科學(xué)［M］．候立軍，盧亦成，呂立權(quán)，等譯．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012：169-170．

［10］Alessandro P，F(xiàn)ernandez-Miranda JC，Stefko ST，et al．Endoscopic endonasal approach for pituitary adenomas：a seriesof 555 patients ［J］．Pituitary，2013，［Epub ahead of print］．

［11］D’Haens J，Van Rompaey K，Stadnik T，et al．Fully endoscopic transsphenoidal surgery for functioning pituitary adenomas：a retrospective comparison with traditional transsphenoidal microsurgery in the same institution ［J］．Surg Neurol，2009，72(4)：336-340．

［12］Komotar RJ，Starke RM，Raper DM，et al．Endoscopic endonasal compared with microscopic transsphenoidal and open transcranial resection of giant pituitary adenomas ［J］．Pituitary，2012，15(2)：150-159．

Treatment of Pituitary Adenomas Invading Cavernous Sinus with Neuroendoscopy Assisted by Multiple Techniques

WEI Zhen-qing，WANG Ren-zhi，YAO Yong，DENG Kan，WANG Jian-xin，LIU Xiao-hai，DAI Cong-xin

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

WANG Ren-zhiTel：010-69152530，E-mail：wangrz@126．com

ObjectiveTo study the effectiveness of treating giant pituitary adenomas invading cavernous sinus with neuroendoscopy assisted by multiple techniques．MethodsA total of 72 patients who underwent neuroendoscopic surgery and 55 patients who underwent microscopic surgery for giant pituitary adenomas were enrolled in this retrospective analysis．Both groups

expanded endoscopic endonasal transsphenoidal approach，intraoperative application of navigation，and Doppler．The clinical data of two groups were compared．ResultsThe two groups were significantly different in total tumor removal rate，operation time，postoperative nasal patency，and postoperative recurrence rate(P=0．004，P=0．0003，P=0．000，and P=0．002，respectively)，whereas the cerebrospinal fluid leakage，postoperative diabetes insipidus，and cranial nerve injury were not significantly different(P＞0．05) ．ConclusionExpanded neuroendoscopic endonasal transsphenoidal approach assisted by multiple techniques is the preferred surgical method for giant invasive pituitary adenomas invading cavernous sinus．The lateral cavernous sinus approach and the further molecular biology research willbring more options for the treatment of invasive pituitary adenomas．

neuroendoscopy;expanded endoscopic endonasal transsphenoidal approach;cavernous sinus

王任直 電話：010-69152530，電子郵件：wangrz@126．com

R651．1+3

A

1000-503X(2014)02-0189-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．014

首都衛(wèi)生發(fā)展基金 (首發(fā)2011-4001-06)Supported by the Capital Health Development Foundation(2011-4001-06)

2013-11-06)

·論 著·