泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的臨床療效分析

王立萬(wàn)，鄒 琳，李洪霞，李天志

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100853

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的臨床療效分析

王立萬(wàn)，鄒 琳，李洪霞，李天志

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100853

目的總結(jié)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 (PDR-Ab)感染的臨床特點(diǎn)，分析不同抗菌藥物對(duì)PDR-Ab所致肺部感染的治療效果，為PDR-Ab肺部感染提供臨床經(jīng)驗(yàn)與治療方案。方法選取中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年病區(qū)2009年4月至2010年4月老年呼吸機(jī)相關(guān)肺炎為研究對(duì)象，分離獲取患者下呼吸道分泌物中PDR-Ab，并對(duì)其臨床分布特征、藥物敏感結(jié)果以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的治療及預(yù)后等方面進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果在126例老年呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者中，42例以PDR-Ab為優(yōu)勢(shì)菌。A組20例應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療，臨床總有效率為65%，細(xì)菌清除率為40%。B組22例應(yīng)用其他抗菌藥物治療，臨床總有效率為22．7%，細(xì)菌清除率為13．6%。PDR-Ab培養(yǎng)陽(yáng)性前住院天數(shù)和機(jī)械通氣時(shí)間是影響細(xì)菌清除的主要因素 (P均＜0．01)。結(jié)論頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素對(duì)PDR-Ab引起的下呼吸道-肺感染具有一定療效，該治療方案在臨床應(yīng)用中具有重要的實(shí)際意義。

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌;頭孢哌酮/舒巴坦;米諾環(huán)素;影響因素

Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：185-188

鮑曼不動(dòng)桿菌 (Acinetobacter baumanii，Ab)是一種非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，Ab已成為醫(yī)院感染中的主要病原菌之一，最常見的感染類型是醫(yī)院獲得性肺炎，接受呼吸機(jī)治療的患者更為易感，而且多重耐藥菌日漸增加，出現(xiàn)了對(duì)目前常規(guī)檢測(cè)的抗菌藥物全部耐藥的菌株，即泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 (pandrug-resistant Acinetobacter baumannii，PDR-Ab)，使抗菌藥物選擇異常棘手，迄今為止如何治療PDR-Ab仍是一個(gè)全球性的難題［1-2］。為此，本研究對(duì)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年病區(qū)2009年4月至2010年4月出現(xiàn)的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 (ventilator-associated pneumonia，VAP)患者的PDR-Ab臨床特征及臨床治療方法進(jìn)行回顧性調(diào)查，以期為由PDR-Ab感染引發(fā)VAP的臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

資料和方法

資料收集中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年病區(qū)2009年4月至2010年4月分離出PDR-Ab的VAP病例，其臨床資料完整。PDR菌株是指對(duì)常用的抗假單胞菌屬的青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、四環(huán)素類和磺胺類均耐藥的菌株，中介菌株亦劃歸為耐藥。

藥敏試驗(yàn)所有患者痰標(biāo)本均通過(guò)人工氣道留取，由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院微生物科按常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)。PDR-Ab為優(yōu)勢(shì)菌是指PDR-Ab常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。采用Kirby Bauer瓊脂擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，藥敏紙片為英國(guó)Oxoid公司產(chǎn)品，至少測(cè)定對(duì)16種抗菌藥的敏感性，包括阿米卡星、慶大霉素、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素、復(fù)方新諾明和多粘菌素B，按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)2000年版標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

臨床資料收集記錄患者基礎(chǔ)情況，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、分離菌株P(guān)DR-Ab培養(yǎng)陽(yáng)性前住院天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間 (包括氣管插管和氣管切開的時(shí)間)、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ、臨床肺部感染評(píng)分及血漿前白蛋白。治療期間記錄用藥療程、癥狀、體征變化、每周至少留取2次痰培養(yǎng)、胸部X線檢查、肝腎功能和不良反應(yīng)。拔除氣管插管后根據(jù)臨床情況留取培養(yǎng)，若無(wú)感染征象，考慮為治愈。

分組根據(jù)患者所用的藥物，劃分為A、B兩組進(jìn)行回顧性分析。A組20例，初始治療選用靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦 (大連輝瑞制藥有限公司)，每8小時(shí)1次，每次用量為3 g，同時(shí)聯(lián)合口服米諾環(huán)素治療(江蘇蘇州惠氏-百宮制藥有限公司)，每12小時(shí)1次，每次用量為0．1 g。B組22例，初始治療選用其他藥物，包括亞胺培南/西司他丁、美洛培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦與左氧氟沙星或莫西沙星聯(lián)合治療，用藥劑量均按臨床常規(guī)進(jìn)行，記錄兩組的基礎(chǔ)情況、用藥療程、療效及預(yù)后。

療效評(píng)價(jià)按照國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)1993年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)患者的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí);細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)病原學(xué)檢查分為清除、未清除、替換和再感染。記錄感染后28 d的病死率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，影響預(yù)后的因素采用多元Logistic回歸分析，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

藥敏試驗(yàn)結(jié)果來(lái)自14個(gè)病區(qū)的126例老年VAP患者中以PDR-Ab為優(yōu)勢(shì)菌的菌株共計(jì)42株，其中28株對(duì)所測(cè)抗菌藥物的耐藥率均為100%，14株處于中介菌株，包括6株 (14．3%) 多粘菌素B、4株 (9．5%)米諾環(huán)素、3株 (7．1%)頭孢哌酮/舒巴坦和1株(2．4%)左旋氧氟沙星。42例PDR-Ab所致VAP患者中，此前有13例檢出Ab(非優(yōu)勢(shì)菌種)，均未作藥敏試驗(yàn)。

患者臨床特征以PDR-Ab為優(yōu)勢(shì)菌的42例(33．3%)VAP患者中，男性39例、女性3例，平均年齡88．6歲 (82～106歲)，氣管切開26例、氣管插管16例?；颊吆喜⒍喾N基礎(chǔ)疾病，其中慢性肺部疾患30例、腦血管疾患13例、糖尿病11例、惡性腫瘤10例，合并心功能不全18例，腎功能不全11例。A、B兩組患者的基本臨床特征除氣管切開外其余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0．05)(表1)。

治療方案A組20例均應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素，用藥療程 (14．9±3．9)d。B組22例用藥分別為：美洛培南聯(lián)合左氧氟沙星3例、美洛培南聯(lián)合莫西沙星3例、亞胺培南/西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星3例、亞胺培南/西司他丁聯(lián)合莫西沙星3例、哌拉西林/舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星3例、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星3例、頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星4例，用藥療程 (14．5±4．3)d。

療效 臨床療效：A組痊愈7例、顯效6例，臨床總有效率65% (13/20)。B組痊愈2例、顯效3例，臨床總有效率22．7% (5/22)，B組有效者應(yīng)用藥物為含舒巴坦的復(fù)方制劑+左氧氟沙星。2組中無(wú)1例出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。細(xì)菌學(xué)療效：A組清除8例、優(yōu)勢(shì)菌替換5例、未清除7例、細(xì)菌清除率為40%(8/20);B組清除3例，細(xì)菌清除率為13．6%(3/22)，均來(lái)自應(yīng)用藥物為含舒巴坦的復(fù)方制劑+左氧氟沙星患者。

影響細(xì)菌清除的因素A組患者盡管應(yīng)用同一治療方案，但與總有效率相比，細(xì)菌清除率較低。分析顯示PDR-Ab培養(yǎng)陽(yáng)性前住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間是影響細(xì)菌清除的因素 (表2)。

預(yù)后42例患者中28 d內(nèi)兩組分別有2例拔除氣管插管;共死亡3例(A組1例、B組2例)，總病死率 7．1% 。

討 論

近年，下呼吸道標(biāo)本中PDR-Ab的檢出率越來(lái)越高，在有危重的基礎(chǔ)性疾病、機(jī)械通氣、病期長(zhǎng)、免疫功能低下及反復(fù)使用抗菌藥物的患者，情況尤為嚴(yán)重。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，包括外膜蛋白缺失、青霉素結(jié)合蛋白改變、產(chǎn)生多種滅活酶 (如金屬酶、AmpC酶、OXA型β內(nèi)酰胺酶)和鈍化酶、藥物泵出機(jī)制和藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)基因突變等［3-7］。針對(duì)泛耐藥菌感染，臨床最大的困擾是選用何種抗菌藥物治療。目前的現(xiàn)狀依然是僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，因此，不同病區(qū)的患者，初始治療方案各不相同，其療效亦存在差異。本研究分析我院14個(gè)老年病區(qū)近1年P(guān)DR-Ab所致VAP的治療效果，將初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其在臨床療效及細(xì)菌清除上有一定優(yōu)勢(shì)，與其他研究［8-10］結(jié)果相似。

表1 兩組患者臨床特征比較 (±s)Table 1 Clinical features in two groups(x－±s)

表1 兩組患者臨床特征比較 (±s)Table 1 Clinical features in two groups(x－±s)

A組：初始治療選用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素;B組：初始治療選用其他抗菌藥物;APACHEⅡ：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ;CPIS：臨床肺部感染評(píng)分Group A：cefoperazone/sulbactam plus minocycline in the initial treatment;Group B：other antimicrobial drugs in the initial treatment;APACHEⅡ：Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ;CPIS：Clinical Pulmonary Infection Score

分組Group 年齡 (歲)Mean age(year)前白蛋白Prealbumin(mg/L)APACHEⅡ評(píng)分APACHEⅡscore CPIS評(píng)分CPIS score氣管插管Endotracheal intubation(d)氣管切開Tracheotomy(d)A 組 Group A(n=20) 89．1 ±3．2 185 ±35 14．9 ±1．8 5．8 ±1．2 5．7 ±1．8 298．5 ±6．5 B 組 Group B(n=22) 88．3 ±2．8 193 ±29 14．1 ±2．1 6．0 ±0．9 6．2 ±0．9 309．5 ±4．7 0．42 0．42 0．19 0．54 0．26 0．00 P

表2 影響細(xì)菌學(xué)清除效果的因素Table 2 Influencing factors of bacterial clearance

本研究頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療方案有一定療效，究其原因，可能存在以下幾個(gè)方面：其一，與舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌的特殊作用有關(guān)。近年研究顯示舒巴坦與大多數(shù)β內(nèi)酰胺類不同，它能直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白2(作用靶位不同)，顯示對(duì)不動(dòng)桿菌獨(dú)特的殺菌能力，同時(shí)它還抑制多種β內(nèi)酰胺酶［11-12］，這些可能是它對(duì)不動(dòng)桿菌仍有一部分保持中介的原因。本研究A、B兩組中含舒巴坦的復(fù)方制劑取得了一定的臨床療效，可能與此有關(guān)。其二，米諾環(huán)素對(duì)產(chǎn)OXA型酶的細(xì)菌有效，同時(shí)還能提高藥物的通透性［13］。本研究顯示，含舒巴坦的復(fù)方制劑與米諾環(huán)素聯(lián)合治療，總有效率升高可達(dá)60%。但目前尚不能明確解釋是由于單純米諾環(huán)素的作用還是兩種藥物聯(lián)合的協(xié)同作用，這有待進(jìn)一步的大樣本試驗(yàn)來(lái)確證。

本研究A組患者中盡管使用了相同的藥物，但與臨床有效率相比，細(xì)菌學(xué)清除率較低。分析顯示住院時(shí)間延長(zhǎng)和長(zhǎng)期機(jī)械通氣能夠顯著影響細(xì)菌的清除。但細(xì)菌清除與否并不完全反映臨床療效，因此，在評(píng)價(jià)療效時(shí)，應(yīng)更注重臨床指征，避免為獲得徹底清除而長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物，從而帶來(lái)更為嚴(yán)重的多重感染和耐藥問題。

關(guān)于泛耐藥菌是否會(huì)增加病死率的報(bào)道不一。如Del Mar Tomas等［14］指出，耐藥菌本身的毒力并不增加，故病死率不一定增加，基礎(chǔ)疾病及本次疾病嚴(yán)重程度將最終影響預(yù)后。本研究顯示總病死率為7．1%，低于其他的研究，這可能與不同研究組間患者病情嚴(yán)重程度、病例數(shù)、感染部位、其他綜合治療存在差異有關(guān)。

綜上，PDR-Ab引起的VAP并非無(wú)藥可治。針對(duì)該菌的耐藥特點(diǎn)，目前頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療方案顯示出一定療效。針對(duì)PDR-Ab感染難以控制這一難題，尚需制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層研究。

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Preliminary Analysis on the Treatment of Ventilator-associated Pneumonia Caused by Pandrug-resistant Acinetobacter Baumannii

WANG Li-wan，ZOU Lin，LI Hong-xia，LI Tian-zhi

Department of Respiratory Medicine，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

WANG Li-wan Tel：010-66937086，E-mail：wangliwan327@163．com

ObjectiveTo analyze the clinical features of pandrug-resistant Acinetobacter baumannii(PDR-Ab)in the Chinese PLA General Hospital and compare the efficacies of different antibiotic treatments in aged patients with ventilator-associative pneumonia(VAP)caused by PDR-Ab．MethodsData were collected from all isolated PDR-Ab strains in our hospital from April 2009 to April 2010．The clinical features，treatment，and outcomes were retrospectively reviewed．ResultsPDR-Ab was found to be the dominant pathogen in 42 of 126 aged VAP patients．Cefoperazone/sulbactam plus minocycline showed good efficacy in 20 patients with PDR-Ab VAP，showing a clinical cure rate of 65% (13/20)and a bacterial eradication rate of 40%(8/20) ．Another 22 patients were treated with other antimicrobial drugs，achieving a clinical cure rate of 22．7% (5/22)and a bacterial eradication rate of 13．6% (3/22) ．The factors influencing bacterial clearance were prolonged length of hospital stay and mechanical ventilation prior to positive culture(all P ＜0．01)．Conclusion Cefoperazone/sulbactam plus minocycline can be an effective treatment for VAP caused by PDR-Ab．

pandrug-resistant Acinetobacter baumannii;cefoperazone/sulbactam;minocycline;influencing factor

王立萬(wàn) 電話：010-66937086，電子郵件：wangliwan327@163．com

R653．1

A

1000-503X(2014)02-0185-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．013

2013-05-02)

·論 著·