不同劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性免疫性血小板減少癥的臨床觀察

劉凌,周旭紅,龐纓

(廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科,廣東 廣州 510000)

不同劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性免疫性血小板減少癥的臨床觀察

劉凌,周旭紅,龐纓

(廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科,廣東 廣州 510000)

目的 探討不同劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP)的臨床療效。方法 將46例患者隨機(jī)分為2組。A組:22例ITP患者，利妥昔單抗劑量為100mg/周，連用4周；B組:24例ITP患者，利妥昔單抗劑量為375mg/m2，每周1次，連用4周。比較2組療效、不良反應(yīng)、血小板計(jì)數(shù)、血小板特異性抗體、IFN-γ、IL-12及IL-10的水平。結(jié)果 A組、B組總有效率分別為72.73%、70.83%，2組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組、B組藥物治療后不良反應(yīng)均比較輕微，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后血小板數(shù)均較治療前明顯升高（均為P＜0.001)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后血小板特異性抗體均較治療前明顯降低（P＜0.001)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后IL-10水平均較治療前明顯升高（P＜0.001)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后IL-12、IFN-γ水平均較治療前明顯降低（P＜0.001)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 小劑量利妥昔單抗治療難治性原發(fā)性ITP療效確切，可有效改善臨床癥狀，安全性好，成本較低。

免疫性血小板減少癥；利妥昔單抗；不同劑量；療效；作用機(jī)制

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)為自身免疫性疾病,可表現(xiàn)為血小板減少、出血等臨床癥狀,常規(guī)多采用糖皮質(zhì)激素、脾切除等治療方法,但對(duì)部分原發(fā)性難治性ITP患者激素等治療方法療效欠佳［1-2］。利妥昔單抗最早用于淋巴瘤治療,后被用于原發(fā)性難治性ITP的治療［3-7］。利妥昔單抗治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量為375mg/m2,每周1次,連用4周。但該方案治療成本高昂,給患者造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8-11］。本研究對(duì)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的46例原發(fā)性難治性ITP患者采取不同劑量利妥昔單抗進(jìn)行治療,旨在探討2種劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP的臨床療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月～2013年9月期間在本院住院的46例原發(fā)性難治性ITP患者為研究對(duì)象,患者年齡在22～71歲,平均年齡為(40.56±6.09)歲。將46例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組。A組:22例ITP患者,男5例,女17例,利妥昔單抗使用劑量為100 mg/次,每周1次,連用4周;B組:24例ITP患者,男4例,女20例,利妥昔單抗使用劑量為375 mg/m2,每周1次,連用4周。所有患者均符合原發(fā)性難治性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-3］。本實(shí)驗(yàn)得到所有患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合原發(fā)性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn);糖皮質(zhì)激素治療無效;免疫抑制劑治療無效;拒絕脾切除;依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎疾病者;嚴(yán)重心腦血管疾病者;有嚴(yán)重精神病史;依從性差,不能完成隨訪者。

1.3 方法

1.3.1 A組:給予利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20080054)100mg加入250mL生理鹽水中,50mg/h靜脈滴注,輸注前10min給予地塞米松(廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H44024666)5 mg靜脈注射,每周 1 次,連用 4 周［1,3］。

1.3.2 B組:給予利妥昔單抗375 mg/m2,加入生理鹽水中稀釋到濃度為1mg/mL,起始滴注速度為50mg/h,以后每30min增加50mg/h至200mg/h,輸注前10min,給予地塞米松10mg靜脈滴注并覆蓋利妥昔單抗使用全過程［1,3］。

1.4 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)2組療效、不良反應(yīng)、血小板數(shù)、血小板特異性抗體、Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-12)、Th2相關(guān)細(xì)胞因子(IL-10)。②于清晨抽取患者空腹時(shí)外周靜脈血5 mL,使用改良單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原(MAIPA)法測(cè)定治療前后血小板特異性抗體吸光度(A值)。③使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)治療前后 IFN-γ、IL-12及 IL-10。

1.5 療效評(píng)判 療效標(biāo)準(zhǔn):完全反應(yīng)(CR):治療后PLT≥100×109個(gè)/L,且無出血癥狀;有效(R):治療后PLT≥30×109個(gè)/L,比基礎(chǔ)PLT增加2倍,且無出血癥狀;無效(NR):治療后PLT＜30×109個(gè)/L,或PLT增加不足基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀［1-3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 相關(guān)數(shù)據(jù)在Excel表進(jìn)行錄入,使用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用“±s”表示,正態(tài)資料組間比較采用t檢驗(yàn),等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床基本資料分析 2組患者年齡、性別、病程、治療前PLT數(shù)及文化程度等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 2組患者基本資料的比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

2.2 患者臨床療效分析 A組、B組總有效率分別為72.73%、70.83%,2組有效率接近,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 2組臨床療效比較［n(%)］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups［n(%)］

2.3 2組患者不良反應(yīng) A組、B組藥物治療后不良反應(yīng)均比較輕微,2組均有少數(shù)患者發(fā)生輕微輸液反應(yīng),表現(xiàn)為寒戰(zhàn),減慢利妥昔單抗注射液滴速后,均自然緩解。肺部感染經(jīng)有效抗生素治療后均可治愈,均為可控性。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 2組治療后不良反應(yīng)比較［n(%)］Tab.3 Adverse reaction comparison［n(%)］

2.4 患者治療前后血小板及血小板特異性抗體比較 2組治療后PLT數(shù)均較治療前明顯升高(P＜0.001),但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后血小板特異性抗體均較治療前明顯降低(P＜0.001),但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

表4 2組治療前后血小板及血小板特異性抗體比較Tab.4 Platelet and platelet specific antibodies comparison before and after treatment

2.5 治療前后Th1、Th2相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12及 IL-10水平 2組治療后IL-10水平均較治療前明顯升高(P＜0.001),但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后IL-12、IFN-γ水平均較治療前明顯降低(P＜0.001),但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表5)。

表5 2組治療前后IFN-γ、IL-12及IL-10水平比較(ng/L)Tab.5 IFN-γ,IL-12 and IL-10 comparison before and after treatment(ng/L)

3 討論

利妥昔單抗最早用于治療惡性淋巴瘤,獲得較好療效,2003年英國(guó)醫(yī)療界將其用于ITP的治療,并制定相關(guān)指南進(jìn)行臨床推廣［12-16］。 Brah等［7］的一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究顯示,利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP療效確切,可以作為不愿接受脾切除治療患者的另一種治療選擇。郭素麗等［3］報(bào)道對(duì)54例原發(fā)性ITP患者分別予以小劑量(100mg,每周1次,連用4周)和標(biāo)準(zhǔn)劑量(375mg/m2,每周1次,連用4周)利妥昔單抗進(jìn)行治療,臨床隨訪顯示2組有效率相當(dāng)(73.0%vs.75.0%)。隋濤等［1］報(bào)道對(duì)51例原發(fā)性ITP患者分別予以小劑量利妥昔單抗治療,2組療效接近。本研究對(duì)46例原發(fā)性難治性ITP患者分別予以不同劑量(100mg vs.375mg/m2)利妥昔單抗治療。隨訪結(jié)果顯示,2組總有效率分別為72.73%、70.83%,和文獻(xiàn)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療的有效率接近。提示小劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP療效確切,且有效率接近標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療的效果。

相較于脾切除手術(shù),藥物治療原發(fā)性ITP存在的主要問題是藥物毒副作用。Zaja等［10］對(duì)接受利妥昔單抗治療的成人ITP患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,隨訪結(jié)果顯示,予以利妥昔單抗治療后患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),藥物毒副作用在患者可以耐受范圍內(nèi)。郭素麗等［3］報(bào)道利妥昔單抗治療原發(fā)性ITP僅產(chǎn)生可以耐受的輕微不良反應(yīng)。隋濤等［1］報(bào)道51例原發(fā)性ITP患者接受不同小劑量利妥昔單抗治療后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥,患者耐受性良好;且不同組別患者接受治療后PLT均較治療前明顯升高。本研究對(duì)2組患者分別予以不同劑量利妥昔單抗治療,隨后的觀察顯示,2組患者治療后不良反應(yīng)均比較輕微,不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而2組治療后PLT數(shù)均較治療前明顯升高(P＜0.001)。這和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示小劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP療效確切,可顯著改善臨床癥狀,安全性好。

Arnold等［11］的安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性ITP患者予以利妥昔單抗治療后體內(nèi)相關(guān)免疫指標(biāo)水平有不同程度的改變。Audia等［15］報(bào)道ITP患者接受利妥昔單抗治療后Th1、Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平均較治療前明顯變化。本研究顯示,2組患者治療后,Th2分泌的相關(guān)細(xì)胞因子IL-10水平均較治療前明顯升高(P＜0.001),但組間比較無顯著差異。而Th1相關(guān)細(xì)胞因子IL-12、IFN-γ水平均較治療前明顯降低(P＜0.001),且組間比較差異不顯著。而2組治療后血小板特異性抗體均較治療前明顯降低(P＜0.001)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,Th1/Th2分化失衡可能是某些難治性免疫性疾病發(fā)病機(jī)制之一,在機(jī)體免疫應(yīng)答中占重要作用［12-16］。其中Th1高表達(dá)可誘發(fā)疾病、加重病情,而Th2表達(dá)上調(diào)則對(duì)免疫性疾病的發(fā)生起抑制作用,可緩解病情。血小板特異性抗體在原發(fā)性ITP發(fā)病中起一定作用,其體內(nèi)高表達(dá)提示病情較重。因此本研究相關(guān)結(jié)果提示原發(fā)性難治性ITP的發(fā)病可能與體內(nèi)免疫機(jī)制失衡有關(guān),而利妥昔單抗治療ITP起效的作用機(jī)制之一是通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制,促進(jìn)Th2相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá),抑制Th1相關(guān)細(xì)胞因子及血小板特異性抗體的表達(dá),調(diào)節(jié)患者免疫功能,進(jìn)而達(dá)到改善臨床癥狀,提高療效的功效。

標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性ITP療效肯定,但價(jià)格高昂,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,而本研究顯示小劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP臨床療效和標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗接近,且安全性較高,完全可作為經(jīng)濟(jì)條件較差患者的替代治療方案之一。因此本研究具有重要臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義,符合成本效益原則。本研究的不足之處在于未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以觀察不同劑量利妥昔單抗對(duì)原發(fā)性難治性ITP患者的長(zhǎng)期療效及遠(yuǎn)期的不良反應(yīng),因此仍然需要進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述,小劑量利妥昔單抗治療難治性原發(fā)性ITP療效確切,可顯著改善臨床癥狀,安全性好,成本低,在傳統(tǒng)一線藥物治療無效時(shí)可用于ITP的治療。

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(編校:譚玲)

Clinical observation of different doses of rituximab treating primary refractory immune thrombocytopenia

LIU Ling,ZHOU Xu-hong,PANG Ying

(Department of Hematdogy,The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University,Guangzhou 510000,China)

Objective To study clinical curative effect of different doses of rituximab treating primary refractory immune thrombocytopenia.Methods 46 patientswere random ly divided into two groups.Group A:22 patientswith ITP,treated by rituximab with a dose of100 mg/week,lasting for 4 weeks;Group B:24 patients with ITP,treated by rituximab with a dose of 375(mg/m2)/week,lasting for 4 weeks.Curative effect,adverse reactions,platelets count,platelet specific antibody,IFN-γ,IL-12 and IL-10 levels of two groups were compared.Results Total effective rate of group A and group B were 72.73%,70.83%,respectively.Efficency of two groups was no statistically significant difference.Drug adverse reactions after treatment in group A and group B were relatively mild,and the incidence rates of adverse reaction were similar between the two groups,with no statistical significance.PLT of the two groups after treatmentsignificantly increased than before treatment(P＜0.001),but therewas no statistically significant difference when compared between two groups.Platelet specific antibody in the two groups after treatment significantly decreased than before treatment(P＜0.001),but therewas no statistically significant differencewhen compared between two groups.IL-10 level of two groups after treatment significantly increased than before treatment(P＜0.001),but there was no statistically significant difference when compared between two groups.IL-12 and IFN-γlevels of two groups after treatment were significantly lower than before treatment(P＜0.001),but there was no statistically significant difference when compared between two groups.Conclusion Curative effect of small dose of rituximab treating refractory primary ITP is good.Small dose of rituximab can effectively improve the clinical symptoms,and it has high safety and low cost.

immune thrombocytopenia;rituximab;diferent doze;curative effect;mechanism

R558+.2

A

1005-1678（2014)06-0127-04

2011年廣東省科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目(2011B080701040)

劉凌，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：出凝血疾病、白血病、淋巴瘤，E-mail：drliuling@163.com。