異甘草酸鎂聯(lián)合降脂治療中、重度NASH的療效及機(jī)制分析

田媛，唐曉輝 ，李鴻燕 ，程勇，王玉冰，魏亞寧

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 超聲科，河北 保定 071000；3.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 保定 071000；4. 河北省第七人民醫(yī)院 骨科，河北 保定 073000 5.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 化療科，河北 保定 071000）

異甘草酸鎂聯(lián)合降脂治療中、重度NASH的療效及機(jī)制分析

田媛1，唐曉輝2，李鴻燕3，程勇1，王玉冰4，魏亞寧5

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 超聲科，河北 保定 071000；3.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 保定 071000；4. 河北省第七人民醫(yī)院 骨科，河北 保定 073000 5.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 化療科，河北 保定 071000）

目的觀察并分析異甘草酸鎂聯(lián)合降脂藥物治療中、重度非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的療效及機(jī)制。方法選取河北大學(xué)附屬醫(yī)院診治的42例中、重度NASH患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)原則分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組采用辛伐他汀降脂治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合異甘草酸鎂治療，所有患者均治療6周。記錄治療前后NASH分級(jí)、臨床癥狀以及肝功能、血脂水平、電解質(zhì)、肝纖維化指標(biāo)的變化。結(jié)果所有患者均完成6周治療，無脫失病例，治療后肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹、大便不暢等臨床癥狀獲得改善或消失。實(shí)驗(yàn)組中5例重度NASH降為中度，8例中度降為輕度，對(duì)照組僅3例重度降為中度，2組NASH分級(jí)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。與治療前比較，對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspetidase，γ-GT)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)均顯著降低(P＜0．05)；組間比較，實(shí)驗(yàn)組上述肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P＜0．05)。2 組患者甘油三脂（triglyceride，TG）及總膽固醇（total cholesterol，TC），低密度脂蛋白(low densith lipoprotein，LDL)水平顯著降低(P＜0．05)，但組間比較差異不顯著。實(shí)驗(yàn)組 III型前膠原蛋白(procollagen III，PC III)、IV型膠原(collagen IV，IV-C)較治療前顯著降低(P＜0．05)，對(duì)照組無明顯變化。結(jié)論異甘草酸鎂聯(lián)合降脂治療可顯著降低中、重度脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶，降低血脂水平，改善肝纖維化過程，而且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

異甘草酸鎂；辛伐他?。环蔷凭灾拘透窝?；肝纖維化

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月～2013年10月在河北大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的60例非酒精性脂肪性肝炎為研究對(duì)象，入選患者均完成相關(guān)檢查，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)超過正常值1.5倍且持續(xù)4周以上，B超聲像圖提示典型彌漫性脂肪肝改變，排除酒精、病毒、自身免疫性疾病等原因引起的肝臟損傷；部分患者有以下1種或幾種臨床癥狀，包括：腹脹、肝區(qū)疼痛、乏力、大便不暢等，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]符合非酒精性脂肪型性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照數(shù)字隨機(jī)法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例。實(shí)驗(yàn)組男性19例，女性11例，年齡范圍28～56歲，平均（40.7±10.9）歲，對(duì)照組男性17例，女性13例，年齡范圍30～58歲，平均（41.5±11.2）歲。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意，并與患者簽署知情同意書。

1.2 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)彩色多普勒超聲檢查均符合中、重度NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。①肝區(qū)回聲高于雙腎、脾臟，呈彌漫性增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減；②肝臟邊緣角圓鈍，呈輕、中度增大；③肝內(nèi)膽管結(jié)構(gòu)不清；④彩色多普勒提示肝內(nèi)血管走向正常，但血流信號(hào)減少、甚至不易顯示；⑤肝右葉包膜、橫膈不清。根據(jù)上述影像學(xué)特征評(píng)估脂肪肝嚴(yán)重程度，輕度脂肪肝僅有第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中的一項(xiàng)；中度脂肪肝為第1項(xiàng)及2～4項(xiàng)中任意2項(xiàng)者；重度脂肪肝包含上述所有特征性改變。

1.3 治療方法 對(duì)照組接受以調(diào)脂為主的綜合治療，辛伐他?。ńK揚(yáng)子江藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字：H20000636）20 mg，每日1次，同時(shí)調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)，低脂低糖飲食、控制體重、增加運(yùn)動(dòng)等，療程6周。實(shí)驗(yàn)組在此治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合異甘草酸鎂(正大天晴公司，國藥準(zhǔn)字：H20051942)200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，qd，療程6周。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者治療前、治療6周后行B超多普勒，肝功能、血脂水平、電解質(zhì)、肝纖維化指標(biāo)等生化檢查，觀察肝臟聲像圖及NASH分級(jí)變化，比較治療前后天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltranspetidase，γ-GT)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)，甘油三脂（triglyceride，TG）及總膽固醇（total cholesterol，TC），低密度脂蛋白(low densith lipoprotein，LDL)，高密度脂蛋白(high densith lipoprotein，HDL)，III型前膠原蛋白(procollagen III，PC III)、IV 型膠原(collagen IV，IV-C)的變化、透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase，HA)。記錄治療前后腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀的變化，以及治療期間不良事件發(fā)生率，包括血壓升高、血鈉潴留、發(fā)熱、皮疹、低鉀血癥等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及NASH分級(jí)變化 所有患者均完成6周治療，無脫失病例，治療后肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹、大便不暢等臨床癥狀獲得改善或消失。另外，對(duì)照組4例出現(xiàn)輕度食欲減退、腹瀉等消化道癥狀；實(shí)驗(yàn)組中2例出現(xiàn)一過性血壓升高，3例輕度低鉀血癥，3例出現(xiàn)與對(duì)照組相似的消化道癥狀，上述不良反應(yīng)均給予相應(yīng)處理后改善。根據(jù)B超下NASH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)組中5例由重度降為中度，8例中度降為輕度，共13例患者降級(jí)，而對(duì)照組僅3例重度降為中度，治療后2組患者的NASH分級(jí)差異明顯(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組患者治療前、后肝功能的比較 2組患者的肝功能均較治療前獲得不同程度的改善（見表1）。與治療前比較，對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組 AST、ALT、TBIL、γ-GT 均顯著降低(P＜0.05)；組間比較，實(shí)驗(yàn)組上述肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，提示異甘草酸鎂聯(lián)合辛伐他汀治療可顯著改善NASH患者的肝功能。

表1 2組患者治療前后肝功能的比較Tab.1 Comparsion of liver function between two groups before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血脂水平的比較 2組治療前TG、TC、LDL、HDL水平無明顯差別（見表2）；完成治療后2組患者TC、TG、LDL水平均顯著降低(P＜0.05)，HDL無明顯變化；上述血脂指標(biāo)組間比較差異不顯著，提示聯(lián)合治療不會(huì)影響降脂治療的效果。

表2 2組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L）Tab.2 Comparison of blood lipid level between two groups before and after treatment(mmol/L)

2.4 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較 2組患者治療前PC III、HA、C-IV無顯著差異，治療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)組上述指標(biāo)顯著降低(P＜0.05)，對(duì)照組無明顯變化。2組治療后纖維化指標(biāo)差異顯著（P＜0.05，見表3），提示單純降脂治療對(duì)中、重度脂肪肝纖維化無顯著效果，而異甘草酸鎂聯(lián)合治療可改善肝纖維化程度。

3 討論

“兩次打擊”學(xué)說較好的解釋了NASH發(fā)病機(jī)制及病理過程，“第一次打擊”是體內(nèi)脂類在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，“第二次打擊”是指氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化引起的繼發(fā)性肝細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)。因此，降低血清及肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸在NASH的治療中具有重要作用。他汀類藥物通過特異性結(jié)合HMG-CoA還原酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，可以改善體內(nèi)的血脂代謝，辛伐他汀是代表性藥物之一，減少膽固醇的生物合成，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，從而增加肝臟LDL受體的表達(dá)，從而降低循環(huán)中的LDL水平，改善NASH癥狀。另外，他汀類還能抑制肝臟合成AOP-B 100，從而降低TG水平，一般治療2周即可獲得明顯效果，4～6周達(dá)高峰。國內(nèi)學(xué)者[5-6]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可改善NAFLD/NASH患者的血脂紊亂，而且不良反應(yīng)較少，大多數(shù)患者耐受性好。本次研究與之相符，2組患者接受6周的調(diào)脂治療后，TG、LDL、TC均較治療前顯著降低，而且接受辛伐他汀治療后相關(guān)不良反應(yīng)較少，患者耐受性較好[7]。

張曉蘭等[8]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可改善NASH大鼠的肝功能、血脂水平，其機(jī)制可能與降脂、降低炎性細(xì)胞及炎性因子有關(guān)。觀察2組患者治療前后肝功能變化，與治療前比較，兩組患者的AST、ALT、TBIL、γ-GT均顯著降低，但實(shí)驗(yàn)組上述指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，提示異甘草酸鎂可進(jìn)一步改善NASH患者的肝功能?？烧J(rèn)為異甘草酸鎂的肝功能保護(hù)機(jī)制不同于他汀類藥物，藥理研究發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂為18-α甘草酸，親脂性高，體內(nèi)易與脂蛋白、類固醇激素受體結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎及改善肝功能作用［9-10］。在幾種的肝毒劑引起肝損傷的動(dòng)物模型中，異甘草酸鎂具有顯著的抗炎作用，可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，并能疏通肝毛細(xì)膽管，促進(jìn)膽汁排泄，發(fā)揮利膽退黃、抗生物氧化、解毒及改善肝功能的療效[11-13]。

雖然治療時(shí)間較短，但對(duì)比2組患者的臨床癥狀及NASH分級(jí)變化，實(shí)驗(yàn)組中13例患者NASH分級(jí)降低，而對(duì)照組僅3例，進(jìn)一步對(duì)比2組患者治療前后PC III、HA、C-IV等肝纖維化指標(biāo)，治療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)組上述指標(biāo)顯著降低(P＜0.05)，對(duì)照組無明顯變化，2組治療后纖維化指標(biāo)差異明顯，提示異甘草酸鎂可改善中、重度NASH患者的纖維化進(jìn)展。這可能與異甘草酸鎂刺激肝細(xì)胞再生有關(guān)，體外研究［14-15］發(fā)現(xiàn)甘草酸胺類藥物具有明顯的肝細(xì)胞促增殖作用，加速肝細(xì)胞再生和修復(fù)過程，降低肝組織損傷，并抑制肝細(xì)胞內(nèi)膠原合成，降低肝纖維化進(jìn)展，是良好的肝細(xì)胞保護(hù)劑。

綜上所述，異甘草酸鎂具有不同于他汀類藥物的肝細(xì)胞保護(hù)作用，可顯著降低中、重度脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶，改善肝纖維化過程，而且治療期間一過性高血壓、低鉀血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床使用安全性較高，可與降脂類藥物聯(lián)合治療中、重度NASH。

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Clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate on moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis and its mechanism analyse

TIAN Yuan1, TANG Xiao-hui2, LI Hong-yan3, CHENG Yong1, WANG Yu-bing4, WEI Ya-ning5

(1.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 2.Department of Ultrasound，Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 3.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000,China; 4.Department of Osteology, The Seventh People’s Hospital of Hebei, Baoding 073005, China; 5.Department of Chemotherapy,Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate on moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis(NASH)and analyse its mechanism.Methods42 cases with moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis were included in our study. All patients were divided into observation group and control group randomly. Control group were received simvastatin while the observation group were received simvastatin combined with magnesium isoglycyrrhizinate treatment. The course was 6 weeks.The changes of NASH classification, clinical symptom,liver function, lipid levels and liver fibrosis items in two groups before and after treatment were observed and recorded.ResultsAll patients were received 6 week treatment, none of them dropped out. The clinical symptoms were improved in both two groups. There were 5 severe NASH improved to moderate NASH, 8 moderate NASH improved to mild NASH in observation group while only 3 severe NASH improved to moderate NASH in control group. The difference of NASH classification between two groups was significant(P＜0.05). Compared to pre-treatment, the AST,ALT, TBIL, γ-GT were decreased in both two groups. But the liver function items in observation were lower than control group(P＜0.05). The lipid level were decreased in both two group and there were no significant differences between two groups after treatment. The level of PC III, HA, C-IV were decreased in observation group while had no changes in control group.ConclusionThe magnesium isoglycyrrhizinate could decrease the AST,ALT and lipid level, improve the classification of liver fibrosis, and had low rate of side effect during treatment.

magnesium isoglycyrrhizinate;simvastatin;nonalcoholic steatohepatitis;liver fibrosis

R512 [文獻(xiàn)標(biāo)注碼] A

1005-1678(2014)02-0122-03

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是因脂質(zhì)代謝紊亂，引起肝內(nèi)脂肪沉積并繼發(fā)病理生理改變的疾病，主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。臨床研究發(fā)現(xiàn)NASH患者常有肝功能受損，并與肝纖維化、肝硬化及原發(fā)性肝癌等有關(guān)[1-2]。NASH常需藥物治療，主要有降脂類藥物、肝細(xì)胞保護(hù)劑、胰島素增敏劑等。他汀類藥物治療慢性肝病伴高脂血癥不僅可安全、有效降低血脂水平，還可改善患者的肝功能，Ekstedt等[3]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療NAFLD可改善患者的肝脂肪變程度，使NAFLD患者獲益。異甘草酸鎂作為第4代甘草酸制劑，是甘草酸立體異構(gòu)體鎂鹽，為我國首個(gè)天然手性藥物，在慢性乙型肝炎、藥物性肝損傷及術(shù)后肝功能保護(hù)方面應(yīng)用較廣。本科采用異甘草酸鎂聯(lián)合降脂藥物治療中、重度NASH取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

田媛，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：脂肪肝藥物治療，E-mail：dwueoirwef@163.com。