XELOX方案聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的回顧性研究

蔡洎東，李偉軍，李林華

（浙江省仙居縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 臺(tái)州 317300）

XELOX方案聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的回顧性研究

蔡洎東，李偉軍，李林華

（浙江省仙居縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 臺(tái)州 317300）

目的回顧性分析XELOX方案聯(lián)合貝伐單抗治療中國(guó)患者轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的療效與安全性。方法入選2010年4月～2013年9月來浙江省仙居縣人民醫(yī)院治療的40名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中男性22名，女性18名。給予XELOX方案治療：包括首日靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑2h+口服1000 mg/m2卡培他濱，每日2次，持續(xù)2 w，3 w為一個(gè)治療周期。首劑卡培他濱于治療開始首日晚服用，末劑于治療開始后15日晨服用。貝伐單抗劑量為7．5 mg/kg，靜脈滴注30～90 min。結(jié)果中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為290 d（95%CI：222～409 d）；中位總生存率（overall survival，OS）為816 d（95%CI：490～842 d）,緩解率為67．5%，疾病控制率為90%。結(jié)論XELOX聯(lián)合貝伐單抗治療方案治療中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，可以提高患者存活率，與此前針對(duì)西方患者進(jìn)行的研究結(jié)果相同。

XELOX方案；貝伐單抗；轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌；回顧研究

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2010年4月～2013年9月來仙居縣人民醫(yī)院治療的40名轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，其中男性22名，女性18名，中位年齡62.5歲，患者統(tǒng)一接受XELOX聯(lián)合貝伐單抗治療，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：已確診轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分為0～1分，且造血功能、肝功能、腎功能良好，其它方面由研究人員自主判定。

1.2 治療方法 XELOX治療包括首日靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑2 h+口服1000 mg/m2卡培他濱，日2次，持續(xù)2 w，3 w為一個(gè)治療周期。首劑卡培他濱于治療開始首日晚服用，末劑于治療開始后地15日晨服用。貝伐單抗劑量為7.5 mg/kg靜脈滴注30～90 min。治療過程中，若患者出現(xiàn)病情惡化、強(qiáng)烈不良反應(yīng)、終止知情同意書等情況，治療終止。

本研究根據(jù)Doi等人[12]提出的具體方案規(guī)定：若患者出現(xiàn)2～4級(jí)不良反應(yīng)，治療中斷，但貝伐單抗用藥劑量不變；當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血小板減少癥或嗜中性粒細(xì)胞減少癥，或出現(xiàn)2級(jí)或以上的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，卡培他濱的用藥劑量需進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)7 d以上的3/4級(jí)血小板減少癥、3/4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少癥、3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、3級(jí)感覺神經(jīng)毒時(shí)，調(diào)整奧沙利鉑的劑量至100 mg/m2。

奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050962），卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073023）。若奧沙利鉑或貝伐單抗停藥，研究方案內(nèi)其余治療藥物繼續(xù)應(yīng)用。但若卡培他濱停藥，其余藥物不可單獨(dú)繼續(xù)應(yīng)用。

1.3 評(píng)估方法 每位臨床研究人員分別進(jìn)行RECIST v 1.0腫瘤療效評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)方案選用CTCAE v 3.0。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SAS 8.0。由放射線科專家對(duì)療效及病情進(jìn)展的評(píng)估。完全緩解（complete response，CR）及部分緩解（partial response，PR）的診斷作出后，需在至少4 w后復(fù)查，進(jìn)行確認(rèn)。記錄患者所有病程節(jié)點(diǎn)，直至患者去世或失訪。使用卡普蘭—邁耶存活曲線對(duì)中位治療時(shí)間、PFS、總生存率（overall survival，OS）進(jìn)行評(píng)價(jià)。中位治療時(shí)間的計(jì)算始于治療開始，止于患者病情進(jìn)展或治療終止（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。PFS的計(jì)算始于治療開始，止于患者病情進(jìn)展或死亡。假定認(rèn)為失訪患者的病情于最后一次隨訪后發(fā)生進(jìn)展。對(duì)于未發(fā)生病情進(jìn)展但更換治療方案（如手術(shù)）的患者，我們認(rèn)為本治療方案開始至結(jié)束期間為PFS。OS的計(jì)算時(shí)間始于本治療方案開始，止于患者死亡或失訪。假定失訪患者于最后一次隨訪死亡。本研究OS和PFS的終止統(tǒng)計(jì)日期為2014年2月28日。

2 結(jié)果

患者的中位年齡為65.2歲（年齡段為51～79歲），22名男性，18名女性。所有患者ECOG評(píng)分均為0分。大部分患者轉(zhuǎn)移發(fā)生部位在肝、肺、淋巴、腹膜（見表1）。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息及病情信息Tab.1 Demographic information and patients information

中位治療時(shí)間為170.2（范圍：12～448 d）；中位治療周期是8.0（范圍：1～18 周期）。4 名患者（10%）停用奧沙利鉑后，繼續(xù)服用卡培他濱和貝伐單抗，持續(xù)1～5個(gè)周期，中位周期為3.2。5名患者（12.5%）接受單純卡培他濱治療4～12周期，中位治療時(shí)長(zhǎng)7.7周期。1名患者在永久停用卡培他濱后，接受XELOX治療2個(gè)周期（見圖1）。

圖1 各患者接受不同藥物治療的持續(xù)時(shí)長(zhǎng)Fig.1 Duration of different drug treatment in patients

截至在2014年2月28日，中位隨訪時(shí)長(zhǎng)為500.5 d。17（42.5%）名患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，2名患者仍然在接受藥物治療。

關(guān)于療效的分析，中位 PFS 為 290（95%CI：222～409 d）；中位 OS 為 816（95%CI：490～842）。緩解率[RR/(CR+PR)]為67.5%。疾病控制率（RR+疾病穩(wěn)定）為90%。本研究采用的二線、三線治療方案。結(jié)果表明，36.8%的采用貝伐單抗作為二線藥物。以化療+西妥昔單抗、化療+帕尼單抗最為而二線治療藥物的患者共占42.1%（見表2）。

表2 以貝伐單抗作為一線藥物的患者的二三線藥物情況[n（%）]Tab.2 The second and third line regimens used for patients receiving bevacizumab as the fi rst-line treatment[n(%)]

使用XELOX+貝伐單抗患者最常見的不良反應(yīng)情況見表4。

表4 常見不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]Tab.4 Incidence of common adverse events[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果表明，130 mg/m2XELOX（貝伐單抗+奧沙利鉑）聯(lián)合1000 mg/m2口服卡培他濱，針對(duì)中國(guó)患者，有著較好得療效及安全性。本研究證實(shí)該方案的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量同樣適用于中國(guó)患者。研究過程中，無致命不良事件發(fā)生，患者出現(xiàn)的所有病發(fā)證均得到很好的處理（應(yīng)用輔助治療；及時(shí)停藥；減小給藥劑量）。

有針對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行的RCT表明，接受貝伐單抗及氟利嘧化療（包括5-FU/FA；伊立替康+5-FU/IFL；5-FU/IFL+奧沙利鉑；卡培他濱+奧沙利鉑）作為一線化療方案的患者，OS為16～23個(gè)月。

此前關(guān)于此治療方案的隨機(jī)研究或觀察性研究多在北美或歐洲進(jìn)行[11，15-16]。例如，有研究表明，XELOX+貝伐單抗治療組患者相對(duì)于XELOX+安慰劑組的患者，有著更長(zhǎng)的PFS及OS（中位PFS分別為9.4，7.4個(gè)月，中位OS分別為 21.6，18.8個(gè)月）[15]。這類研究的結(jié)果與本研究獲得的結(jié)果基本一致。

就安全性而言，本研究的結(jié)果也與此前針對(duì)西方患者的研究基本一致[11，16-17]。值得注意的是，本研究中3/4級(jí)腹瀉的發(fā)生率與惡心/嘔吐的發(fā)生率為0，與此前的報(bào)道有著很大的區(qū)別（19%～21%）。筆者發(fā)現(xiàn)其它針對(duì)氟嘧啶化療治療各類亞裔癌癥患者的研究同樣報(bào)道了這些情況有著較低的發(fā)生率[18-19]。這一地域性差異的原因雖然不明確，但有研究推測(cè)其為東西方食譜不同，葉酸攝入量差異所導(dǎo)致的[20]。

大約90%的患者在因嚴(yán)重外周神經(jīng)病變而停用奧沙利鉑者，在停藥20 w以后癥狀緩解[3]。有研究報(bào)道，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，間歇性使用奧沙利鉑可以降低這種神經(jīng)毒性，但不會(huì)影響OS[21]。有研究報(bào)道，單純使用卡培他濱對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的拮抗作用于靜脈滴注5-FU/IFL效果基本相同[22]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合貝伐單抗用藥的情況下，患者的RR為34%，中位PFS為10.8個(gè)月，中位OS為18個(gè)月[23]。本研究統(tǒng)計(jì)到的神經(jīng)毒發(fā)生概率（82.5%）與此前針對(duì)西方患者的類似研究結(jié)果相似（84%～93%）[12，15]。在本研究中4名患者（10%）停用奧沙利鉑后，繼續(xù)服用卡培他濱和貝伐單抗，持續(xù)1～5個(gè)周期，中位周期為3.2。5名患者（12.5%）接受單純卡培他濱治療4～12周期，中位治療時(shí)長(zhǎng)7.7周期。1名患者在永久停用卡培他濱后，接受XELOX治療2周期此后，外周神經(jīng)病變癥狀消失，腫瘤得以較好控制。本研究表明，XELOX+貝伐單抗治療方案治療中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者時(shí)，對(duì)患者存活率的提高情況，與此前針對(duì)西方患者進(jìn)行的研究相同。因此，本方案可以考慮作為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的備選一線治療方案。此外，卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗顯示出了較輕的毒性，使得腫瘤控制情況良好。

[1] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al．Global cancer statistics,2002[J]．CA Cancer J Clin．2005,55(2)：74-108．

[2] Kotake K,Honjo S,Sugihara K,et al．Changes in colorectal cancer during a 20-year period：an extended report from the multi-institutional registry of large bowel cancer[J]．Dis Colon Rectum,2003(46)：S32-S43．

[3] De Gramont A,Figer A,Seymour M,et al．Leucovorin and fluorouracil with or without oxalipl atin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J]．J Clin Oncol,2000,18(1)：2938-2947．

[4] Goldberg RM,Sargent DJ,Morton RF,et al．A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metasta tic-colorectal cancer[J]．J Clin Oncol,2004,22(3)：23-30．

[5] Hoff PM,Ansari R,Batist G,et al．Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorour acil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer：results of a randomized phase III study[J]．J Clin Oncol,2001,19(1)：2282-2292．

[6] Van CE,Twelves C,Cassidy J,et al．Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer：results of a large phase III study[J]．J Clin Oncol,2001,19(9)：4097-4106．

[7] Twelves C,Wong A,Nowacki MP,et al．Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer[J]．N Engl J Med,2005,352(5)：2696-2704．

[8] Cassidy J,Clarke S,Diaz-Rubio E,et al．Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluo-rouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]．J Clin Oncol,2008,26(4)：2006-2012．

[9] Ducreux M,Bennouna J,Hebbar M,et al．Capecitabine plus oxaliplatin(XELOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin (FOLFOX-6)as first-line treatment for metastaic colorectal cancer[J]．Int J Cancer,2011,128(1)：682-690．

[10] Rothenberg ML,Cox JV,Butts C,et al．Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX)versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer： a randomized phase III noninferiority study[J]．Ann Oncol,2008,19(2)：1720-1726．

[11] Saltz LB,Clarke S,Diaz RE,et al．Bevacizumab in combi-nation with oxaliplatinX-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase III study[J]．J Clin Oncol,2008,26(3)：2013-2019．

[12] Doi T,Boku N,Kato K,et al．Phase I/II study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX) plus bevacizumab as first-line therapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer[J]．Jpn J Clin Oncol,2010,40(4)：913-920．

[13] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al．Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]．N Engl J Med,2004,350(5)：2335-2342．

[14] Kabbinavar FF,Schulz J,McCleod M,et al．Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer： results of a randomized phase II trial[J]．J Clin Oncol,2005,23(9)：3697-3705．

[15] Cassidy J,Clarke S,Diaz Rubio E,et al．XELOX vs FOLFOX 4 as first-linetherapy for metastatic colorectal cancer：NO 16966 updated results[J]．Br J Cancer,2011,105(3)：58-64．

[16] Tol J,Koopman M,Cats A,et al．Chemotherapy,bevacizumab and cetuximab in metastatic colorectal cancer[J]．N Engl J Med,2009,360(1)：563-572．

[17] Hochster HS,Hart LL,Ramanathan RK,et al．Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyr imidine regimens with or without bevacizumab as first line treatment of metastatic colorectal cancer：results of the TREE Study[J]．J Clin Oncol,2008,26(9)：3523-3539．

[18] Hyodo I,Shirao K,Doi T,et al．A phase II study of the global dose and schedule of capecit abine in Japanese patients with metastatic colorectal cancer[J]．Jpn J Clin Oncol,2006,36(1)：410-417．

[19] Yoshino T,Boku N,Onozawa Y,et al．Efficacy and safety of an irinotecan plus bolus 5-fluorouracil and L-leucovorin regimen for metastatic colorectal cancer in Japanese patients： experience in a single institution in Japan[J]．Jpn J Clin Oncol,2007,37(6)：686-691．

[20] Haller DG,Cassidy J,Clarke SJ,et al．Potential regional differences for the tolerability profiles of fluoropyrimidines[J]．J Clin Oncol,2008,26(1)：2118-2123．

[21] Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al．OPTIMOX-1：a randomized study of FOLFOX 4 or FOLFOX 7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer a GERCOR study[J]．J Clin Oncol,2006,24(3)：394-400．

[22] Feliu J,Safont MJ,Salud A,et al．Capecitabine and bevacizumab as firstline treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer[J]．Br J Cancer,2010,102(4)：1468-1473．

XELOX plus bevacizumab as a fi rst-line for Chinese patients with metastatic colorectal cancer:a retrospective study

CAI Ji-dong,LI Wei-jun,LI Lin-hua
（Department of General Surgery,Xianju People’s Hospital in Zhejiang Province,Tianzhou 317300,China）

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of XELOX plus bevacizumab as a first-ine treatment for Chinese patients with metastatic colorectal cancer.MethodsIn this study, we retrospectively reviewed cases in which XELOX plus bevacizumab were administered in order to evaluate its efficacy and safety in clinical practice.In total, 40 patients with mCRC who presented at Fuchu Hospital received XELOX plus bevacizumab as a first line treatment from September, 2009 to April, 2012. Eligible patients had histologically confirmed mCRC. XELOX consisted of a 2-h intravenous infusion of oxaliplatin 130 mg/m2on day 1 plus oral capecitabine 1,000 mg/m2twice daily for two weeks of athree week cycle. Overall survival (OS) and survival benefit were analyzed when patients continued with XELOX plus bevacizumab beyond disease progression.ResultsThe median progression free survival (PFS) was 290 days [95% confi-dence interval (CI): 222 409 days] and the median OS was 816 days (95% CI: 490 842 days). The response rate(RR： complete plus partial response) was 67.5%, and the disease control rate (RR plus stable disease) was 90%.ConclusionXELOX plus bevacizumab may be considered a routine first line treatment option for patients with mCRC.

XELOX regimen;bevacizumab;metastatic colorectal cancer;retrospective study

R 735．3

A

1005-1678(2014)02-0078-03

結(jié)腸癌是世界發(fā)病率第三高的癌癥，每年新增一百萬確診患者[1]。在中國(guó)，該病發(fā)病率在所有癌癥種類中位居第二，而且是人口死亡的第三大原因[2]。FOLFOX4雙周方案是臨床廣泛應(yīng)用的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌一線治療方案，其方法是靜脈持續(xù)滴注5-氟尿嘧啶/葉酸（5-FU/FA）聯(lián)合奧沙利鉑[3-4]。本方案中的靜脈滴注FU可以用口服FU替代?？ㄅ嗨麨I（商品名：希羅達(dá)）作為一種口服FU，有著與靜脈滴注5-FU/FA相似的療效，同時(shí)該藥是三期結(jié)腸癌的輔助治療藥物[5-7]。有研究表明，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，即XELOX方案（下文簡(jiǎn)稱XELOX）作為一線、二線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效不及靜脈滴注5-FU/FA[8-10]；但若再聯(lián)合貝伐單抗，作為一線治療藥物，可提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌化療患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）20%[11]。亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者對(duì)XELOX聯(lián)合貝伐單抗治療有著較好得耐受性。在本研究中，我們回顧性地分析了XELOX聯(lián)合貝伐單抗在仙居縣人民醫(yī)院的臨床應(yīng)用情況，以評(píng)估其療效和安全性。

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81071946）

蔡洎東，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：普外科及腹腔鏡在普外科方向應(yīng)用，E-mail：758691571@qq.com。