替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線化療用于一線化療失敗的中晚期肺腺癌的療效分析

徐兆國，張曉曄，齊曉瑩，于莉

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 腫瘤科，沈陽 110022）

替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線化療用于一線化療失敗的中晚期肺腺癌的療效分析

徐兆國，張曉曄Δ，齊曉瑩，于莉

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 腫瘤科，沈陽 110022）

目的對(duì)比替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑與標(biāo)準(zhǔn)二線化療用于一線化療失敗的中晚期肺腺癌的療效和安全性。方法一線化療失敗的ⅢB～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺腺癌患者95例，分為A組（n＝51）：替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑化療；B組（n＝44）：培美曲塞或多西紫杉醇單藥化療。21天為1個(gè)周期，共完成4個(gè)周期。結(jié)果A、B兩組客觀有效率（ORR）分別為33.0%和19.3%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床獲益率（CBR）分別為57.1%和40.9%（P＜0.05），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS分別為99 d和40 d，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A、B兩組一年生存率分別為51.3%4和33.7%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。logistic多因素回歸分析顯示ORR和CBR與患者的性別、年齡、Ps評(píng)分，一線化療方案均無相關(guān)性。結(jié)論替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑用于一線化療失敗中晚期肺腺癌的療效要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的二線化療，耐受性良好，為晚期肺腺癌的二線化療提供了一種新的選擇。

肺腺癌；替吉奧；奈達(dá)鉑

1 材料與方法

1.1 一般資料 95例于2009年1月至2010年10月期間就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的一線化療失敗的ⅢB～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺腺癌患者。其中男性61例，女性34例，年齡38～79歲，平均年齡（55.2±1.8）歲。所有患者符合以下臨床特征：均經(jīng)病理學(xué)確診，PS評(píng)分0～2，有明確的可測量病灶，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，無嚴(yán)重的臟器功能損害。A組51例，其中男性32例，女性19例；年齡≤65歲33例，＞65歲18例；ECOG評(píng)分，0～1分，36例，2分，15例；臨床分期，Ⅲ期21例，Ⅳ期30例。B組44例，其中男性29例，女性15例；年齡≤65歲31例，＞65歲13例；ECOG評(píng)分，0～1分，33例，2分，11例；臨床分期，Ⅲ期19例，Ⅳ期25例。所有患者化療前均進(jìn)行基線測定，包括經(jīng)CT或MRI測得的初始病灶大小、血常規(guī)、肝腎功、腫瘤標(biāo)記物，并于每兩周期化療后復(fù)測。

1.2 治療方法 A組給予替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑化療：替吉奧劑量根據(jù)體表面積而定，體表面積＜1.25 m2時(shí)，用藥劑量為40mg，2次／d；體表面積為（1.25～1.50）m2時(shí)，用藥劑量為50mg，2次／d；體表面積≥1.50 m2時(shí)，用藥劑量為 60 mg，2次／d；連服14天；奈達(dá)鉑75mg／m2加入生理鹽水溶解后，再稀釋至0.9%NS 500ml中，靜脈滴注3～4 h。B組予以多西他賽化療，按75mg／m2加人生理鹽水250m l中，靜脈滴注1 h，d1，或培美曲塞 預(yù)處理后，500～600 mg／m2，d1。兩組患者均21 d為1個(gè)周期，共完成4個(gè)周期。

1.3 近期療效評(píng)價(jià) 參照“實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE-CIST）”。完全緩解（CR）：癌灶完全消失，癌灶最大徑之和縮小≥30%；部分緩解（PR）：癌灶最大徑之和縮小≥20%；病情穩(wěn)定（SD）：癌灶基本趨于穩(wěn)定，縮小不足30%、增大不超過20%；病情進(jìn)展（PD）：病灶增大≥20%；病情持久穩(wěn)定（Long SD）：疾病穩(wěn)定超過24周?？傆行剩∣RR）為（CR＋PR），臨床獲益率（CBR）為（CR＋PR＋Long SD）。無進(jìn)展生存期（PFS）：從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。1年生存率＝（隨訪滿1年尚存活的病例數(shù)／開始隨訪的病例數(shù)）×100%

1.4 不良反應(yīng) 參照WHO發(fā)布的急性、亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0級(jí)（無）、Ⅰ級(jí)（輕度）、Ⅱ級(jí)（中度）、Ⅲ級(jí)（重度）、Ⅳ級(jí)（極重）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，基本臨床特征和療效之間的關(guān)系采用Logistic多因素回歸分析；單變量生存分析和生存曲線采用Kaplan-Meier法獲得；多變量生存分析用多元COX回歸法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 A、B兩組客觀有效率（ORR）分別為33%和19.3%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床獲益率（CBR）分別為57.1%和40.9%（P＜0.05），2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS分別為99 d和40 d，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。A、B 2組一年生存率分別為51.3%和33.7%（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。logistic多因素回歸分析顯示ORR和CBR與患者的性別、年齡、Ps評(píng)分，一線化療方案均無相關(guān)性。

表1 患者的臨床資料［n（%）］Tab.1 Clinical data of the patients［n（%）］

2.2 安全性分析 A組化療后3～4級(jí)骨髓抑制及腹瀉等消化道反應(yīng)發(fā)生高于B組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀減輕，未影響到聯(lián)合治療（見表2）。

表2 患者的安全評(píng)價(jià)Tab.2 Safety evaluation of the patients

3 討論

對(duì)比一線替吉奧膠囊／卡鉑方案與標(biāo)準(zhǔn)一線方案紫杉醇／卡鉑方案治療晚期肺腺癌的臨床療效，該試驗(yàn)共入組試驗(yàn)共納入了564例晚期肺腺癌患者，結(jié)果表明，中位生存期分別為15.2個(gè)月和13.3個(gè)月的替吉奧組紫杉醇組。1年生存率分別為57.3%和55.5%，在二線治療方面，也已經(jīng)發(fā)表了多項(xiàng)關(guān)于替吉奧膠囊單藥或聯(lián)合其他三代新藥的Ⅱ期臨床研，證實(shí)了其在二線治療中的有效性和安全性［10-12］。包括替吉奧聯(lián)合順鉑［13］，多西他賽［14］等作用機(jī)制各不相同的新藥。Seto T.等人發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，S-1聯(lián)合吉西他濱在二線治療中有較高的客觀應(yīng)答率（27%）［15］。然而具體何種方案能最大程度地改善患者的預(yù)后，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。關(guān)于三線及以后使用的S-1是否仍對(duì)預(yù)后有改善證據(jù)尚不充分。Akira Ono等的一項(xiàng)小樣本回顧性研究認(rèn)為三線以后的S-1治療仍能改善患者的預(yù)后［16］，但是此結(jié)論仍需要更多的前瞻性研究證實(shí)。

奈達(dá)鉑主要毒性為輕中度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等，患者大多可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后癥狀均能得到緩解。由于奈達(dá)鉑的胃腸道反應(yīng)輕微，無腎毒性，不需要水化，所以患者依從性較好。Monnet等率先開展了奈達(dá)鉑單藥治療晚期NSCLC晚期臨床研究，RR為15%，平均緩解期5～9個(gè)月，國內(nèi)另有資料顯示奈達(dá)鉑與第三代細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC有效率高，不良反應(yīng)輕，使用安全。

這些研究結(jié)論充分證實(shí)了替吉奧及奈達(dá)鉑在肺腺癌癌治療中的價(jià)值。因此，在本研究中我們選用替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑作為一線化療失敗肺腺癌患者的二線治療，結(jié)果顯示，其療效要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的二線化療，無論是1年生存率或無進(jìn)展生存期實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組，并且耐受性良好，不良反應(yīng)可控；為此類患者提供了一個(gè)可以實(shí)施的安全方法，為肺腺癌癌患者的二線治療提供了一個(gè)新的方向。但由于觀察時(shí)間不足及后續(xù)治療方案不同，未能統(tǒng)計(jì)有效生存期數(shù)據(jù)，將于后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

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（編校：李璐璐）

Efficacy analysis of S-1 plus nedap latin versus standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy

XU Zhao-guo，ZHANG Xiao-yeΔ，QIXiao-ying，YU Li
（Department of Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of S-1 plus nedaplatin and standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy.MethodsA total of 95 cases with IIIb-IV stage non-small cell lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy was included in this paper and divided into two groups：group A（n＝51）was treated with S-1 combined with nedaplatin chemotherapy；group B（n＝44）was treated with pemetrexed or docetaxel single-agent chemotherapy，21 days were a cycle of treatment，and totally 4 cycles of chemotherapy.ResultsThe objective response rates（CRR）in group A and group B were 33.0%and 19.3%respectively（P＜0.05），and the difference was significant；the clinical benefit rates（CBR）in two groups were 57.1%and 40.9%respectively（P＜0.05），and there was significant difference between two groups.The median perfect forward secrecy（PFS）was 99 days and 40 days respectively，and the difference between two groups was significant（P＜0.05）.The one-year survival rates in groups A and B were 51.3%and 33.7%（P＜0.05），and therewas significant difference（P＜0.05）.Logisticmulti-factor regression analysis showed that the ORR and CER had no correlation with the gender，age，proportion score（PS）and the first-line chemotherapy selection.Conc lusion S-1 plus nedaplatin chemotherapy is better than the standard second-line chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma that failure in the first-line chemotherapy，with the advantage of good tolerance，and it can provide a new choice for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma.

non-small cell lung adenocarcinoma；S-1；nedaplatin

R734.2

A

1005－1678（2014）03－0078－03

目前，肺腺癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療為培美曲塞、多西他賽或長春瑞濱等與鉑類的聯(lián)合，但培美曲塞及多西他賽是首選，而標(biāo)準(zhǔn)的二線治療為培美曲塞或多西他賽單藥。替吉奧是新的口服抗癌藥物，包括替加氟，吉美嘧啶（CDHP）和氧嗪酸鉀（氧）中的摩爾比為1∶0.4∶1［1］。大量的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)，替吉奧單藥治療對(duì)各種實(shí)體腫瘤［2］有明顯的抑制作用，其中肺癌腫瘤［3］的患者不到初始治療的反應(yīng)也會(huì)看到好的結(jié)果與一個(gè)替吉奧二線治療［4］。Kawahara［5］報(bào)道在替吉奧單藥治療作為一線治療晚期肺癌治療的II期臨床研究的數(shù)據(jù)，這表明替吉奧單藥治療晚期肺腺癌的治療效果相似。第2代有機(jī)鉑類藥物，奈達(dá)鉑（CIS diammineglycolatoplatium）是一個(gè)前體與順鉑無交叉耐藥性與順鉑和卡鉑［6］。進(jìn)入細(xì)胞后，奈達(dá)鉑破裂醇氧和鉑之間的鍵對(duì)乙醇酸。由此產(chǎn)生的結(jié)合水和鉑之間可以觸發(fā)離子物質(zhì)的形成而退化的乙醇酸的脂質(zhì)配位體變得不穩(wěn)定并被釋放出來，所有這些都可以產(chǎn)生多種離子的物質(zhì)，可以抑制DNA復(fù)制和腫瘤細(xì)胞［7］達(dá)到抗腫瘤活性。此外，本品是高度水溶性的，具有較低的毒性，具有廣譜的抗腫瘤活性，并具有較高的治療指數(shù)，增加效益。劑量限制性毒性是骨髓抑制誘導(dǎo)的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少，而腎毒性和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率很低［8-9］。以往的實(shí)證分析表明，一個(gè)單一的二線化療劑可能不足，為進(jìn)一步控制腫瘤的發(fā)展。因此，本研究探討替吉奧藥物和奈達(dá)鉑沒有交叉耐藥的第一線治療相結(jié)合。這種藥物的組合，用于治療肺腺癌患者誰沒有回應(yīng)的第一線化療，以確定替吉奧是否和奈達(dá)鉑的組合表現(xiàn)出卓越的療效標(biāo)準(zhǔn)二線化療。

遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2009225008）

徐兆國，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤的放化療，E-mail：xzhg_xu＠163.com；張曉曄，通信作者，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肺癌的綜合治療，E-mail：zhangxiaoye_zhang＠163.com。