單藥希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效及相關(guān)因素分析

韓利江，宋新江

（紹興第二醫(yī)院 肛腸外科，浙江 紹興 312000)

單藥希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效及相關(guān)因素分析

韓利江，宋新江

（紹興第二醫(yī)院 肛腸外科，浙江 紹興 312000)

目的觀察希羅達(dá)單藥治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，探討影響近期療效的相關(guān)因素。方法78例晚期結(jié)直腸癌患者予以口服希羅達(dá)每日2500 mg/m 2，分早晚各1次，餐后服用，連續(xù)服用14天后停藥7天。治療周期為21天，至少治療2個周期。觀察患者近期療效，采用Logistic回歸分析影響療效的因素。結(jié)果本組完全緩解（complete response,CR）5例，部分緩解（partial response,PR）20例，病情穩(wěn)定（stable disease,SD）31例，病情進展（progress disease,PD）22例，總有效率32.05%。Logistic回歸分析顯示希羅達(dá)治療無效的獨立危險因素有年齡（OR=1.52,95%CI 1.015～2.319）、空腹血糖（OR=1.30,95%CI 1.483～3.677）、白蛋白（OR=1.98,95%CI 1.526～2.572）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OR=2.37,95%CI 1.621～3.509）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OR=2.21,95%CI 1.526～2.572）。結(jié)論希羅達(dá)單藥治療晚期結(jié)直腸癌療效確切，但治療無效率也較高，與多種因素有關(guān)，應(yīng)對患者病情進行綜合評估，采用有效的治療方法，以提高近期臨床療效。

希羅達(dá)；晚期結(jié)直腸癌；臨床療效

結(jié)直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，位列我國癌癥發(fā)病第4位，死亡率位列第5位，且仍處于逐年上升趨勢[1-2]。盡管本病的化療方案很多，但療效不確切[3]，尤其是晚期癌癥患者對傳統(tǒng)化療方案不良反應(yīng)強，難以耐受。希羅達(dá)（卡培他濱）一種新型口服氟嘧啶氨基甲酸酯，通過其獨特的作用機制在多種腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先活化為5-氟尿嘧啶（5-Fu），一方面提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用；另一方面明顯降低正常組織中的藥物濃度，減少毒副作用[4]，是治療結(jié)直腸癌安全、有效的化療藥物[5-6]。本研究目的是觀察單藥希羅達(dá)治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效及影響其治療功效的相關(guān)因素。

1 研究對象與方法

1.1 一般資料 經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，入選78例晚期結(jié)直腸癌患者，均經(jīng)病理學(xué)明確診斷，其中75例出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移（肝臟、肺、淋巴結(jié)、肋骨等）。男性41例，女性37例，年齡30～75歲，平均年齡（55±8.6）歲。所有患者Kamofsky評分≥60分，至少有一個可測量病灶，1個月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療，骨髓造血功能、肝腎功能基本正常，預(yù)計生存期≥3個月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；未控制的急性感染；合并其他惡性腫瘤；合并心力衰竭；對氟尿嘧啶過敏或代謝障礙者；有神經(jīng)或精神病史不能合作者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法 所有入選的晚期結(jié)直腸癌患者均采用希羅達(dá)單藥治療，每日2500 mg/m2，分早晚各1次，餐后服用，連續(xù)服用14 d后停藥7 d。治療周期為21 d，一般至少治療2個周期。如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)暫時停藥并及時到醫(yī)院就診。4個治療周期后評價療效。

1.4 療效與不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 按WHO實體瘤近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進展（progress disease，PD），有效為CR+PR，并且在間隔至少4周后復(fù)查證實；不良反應(yīng)按NCICTC分級系統(tǒng)。治療前后記錄所有患者血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂、心電圖（ECG）、CT 或MRI衡量靶病灶情況及 Kamofsky 評分。

1.5 影響療效相關(guān)因素分析 將治療后SD和PD患者作為治療無效組，將CR和PR者作為治療有效組，比較兩組的相關(guān)暴露因素，包括年齡、性別、血糖、血脂、總蛋白、白蛋白、白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、肝腎功能等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，臨床療效以率表示，采用χ2檢驗；治療無效組和治療有效組的相關(guān)暴露因素采用單因素χ2檢驗或t檢驗，然后進行多因素 Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及不良反應(yīng) 所有78例患者均順利完成化療方案，并完成臨床療效評估，其中CR5例，PR 20例，SD 31例，PD 22例，總有效率為32.05%（25/78）。不良反應(yīng)見表1。

表1 希羅達(dá)單藥治療78例晚期結(jié)直腸癌患者后不良反應(yīng)（n=78）Tab.1 Xeloda (Capecitabine) Single drug adverse reactions after treatment of 78 cases of patients with advanced colorectal cancer(n=78)

2.2 治療無效組和治療有效組之間的相關(guān)因素分析 4個治療周期結(jié)束后，將31例SD和22例PD作為治療無效組（53例），5例CR和20例PR（25例）作為治療有效組，對2組的相關(guān)暴露因素進行分析。結(jié)果顯示（見表2）：2組的年齡、空腹血糖、白蛋白、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血肌酐比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但2組的性別、血脂、總蛋白、細(xì)胞計數(shù)及尿素氮比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 希羅達(dá)治療無效組合治療有效組直接的相關(guān)因素分析Tab.2 Xeloda (Capecitabine) Invalid combination of effective treatment group of relevant factors analysis directly

2.3 希羅達(dá)治療無效相關(guān)因素的Logistic回歸分析Logistic回歸分析顯示希羅達(dá)治療無效的獨立危險因素有年齡、空腹血糖、白蛋白、ALT及AST（P＜0.05，見表3）。

表3 希羅達(dá)治療無效相關(guān)因素的 Logistic 回歸分析（n=78）Tab.3 Xeloda (Capecitabine)Logistic regression analysis for the treatment of invalid related factors(n=78)

3 討論

晚期結(jié)直腸癌侵及附近組織器官，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如侵犯前列腺及膀胱組織，可致排尿困難、尿急、尿頻等；如侵及骶前神經(jīng)叢，則出現(xiàn)腰和骶尾部疼痛；若癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肝臟，可引起肝臟腫大、黃疸和腹水，最終導(dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生[2]，加之廣泛放療與大劑量化療藥物的毒副作用，使晚期結(jié)直腸癌患者痛不欲生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性。

希羅達(dá)（卡培他濱）是新一代口服選擇性氟化嘧啶類抗腫瘤藥，口服后，藥物以原藥形式經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶代謝成為脫氧氟胞苷，然后經(jīng)肝臟和腫瘤組織內(nèi)的胞苷脫氨基酶代謝為脫氧氟尿苷，最后選擇性地在腫瘤組織中通過胸腺嘧啶磷酸化酶促反應(yīng)由脫氧氟尿苷代謝為 5-氟尿嘧啶（5-FU）[7]從而影響腫瘤細(xì)胞DNA及RNA合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明[8-9]，結(jié)直腸其患者服用希羅達(dá)后，癌組織中5-FU濃度是鄰居正常組織的3倍，是血漿濃度的20倍。是其他組織的8～10倍，因此希羅達(dá)具有靶向抗腫瘤作用。本研究78例患者中，CR5例，PR 20例，SD 31例，PD 22例，總有效率32.05%，與TrelvesC，Cox JV[10-11]報道相似。主要不良反應(yīng)為手足綜合征、過敏性皮炎、細(xì)胞減少、惡性嘔吐及腹瀉，發(fā)生率依次為37.18%、33.33%、29.48%、14.10%和14.10%。然而梁昱[12]報道希羅達(dá)治療后的毒副反應(yīng)可通過調(diào)整劑量及推遲給藥可得到克服，且并不影響療效。

為深入評價希羅達(dá)單藥治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效，本研究進一步分析治療無效的可能相關(guān)因素。結(jié)果顯示影響近期臨床療效的因素有年齡、空腹血糖、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平。隨著年齡增長，患者胃腸道吸收能力及肝臟代謝作用均降低，引起藥物吸收率和利用率下降[13]；血糖升高、低蛋白血癥以及肝功能異常亦對藥物的吸收、轉(zhuǎn)運和利用產(chǎn)生不利影響，甚至可能增加藥物的不良反應(yīng)。因此，對于結(jié)直腸癌晚期患者，改善自身代謝狀況、保護肝功能可以有效提高希羅達(dá)治療的有效率[14]。

綜上所述，單藥希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌療效顯著，不良反應(yīng)少[15]。治療無效與有年齡、空腹血糖、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平有關(guān)。在化療過程中，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)等，對其進行綜合評估，適時調(diào)整化療藥物劑量及化療方案，以提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生，改善預(yù)后。

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The clinical effects of single-agent Xeloda (Capecitabine) and related risk factors in treatment of patients with advanced colorectal cancer

HAN Li-jiang，SONG Xin-jiang
（Department of Anorectal Surgery, The Second Hospital of Shaoxing, Zhejiang 312000，China）

ObjectiveTo explore the clinical effects of single-agent Xeloda (Capecitabine) therapy and the related risk factors in patients with advanced colorectal cancer。MethodSeventy-eight patients with advanced colorectal cancer were treated with oral Xeloda, 1250 mg/m 2 twice daily, on days 1-14 every 21 days. At least 2 cycles were administered. The short-term clinical effects were evaluated, and the related risk factors were tested by Logistic regression analysis。ResultsThe overall response rate was 32.05% with 5 cases complete response (CR), 20 cases partial response (PR), 31 cases stable disease (SD), 22 cases progress disease (PD). The Logistic regression analysis showed that the age (OR=1.52, 95%CI 1.015～2.319), fast blood glucose (OR=1.30, 95%CI 1.483～3.677), albumin (OR=1.98, 95%CI 1.526～2.572), ALT (OR=2.37, 95%CI 1.621～3.509) and AST (OR=2.21, 95%CI 1.526～2.572) were independent risk factors for inef fi cient treatment。ConclusionThe single-agent Xeloda (Capecitabine) is an ef fi cacious treatment for the patients with advanced colorectal cancer. However, the inef fi cient rate is also high and it relates to a variety of factors. We should comprehensively evaluate the patients to improve the short-term clinical effects.

Xeloda (Capecitabine); advanced colorectal cancer; clinical effects

R 735；R 735.3

B

1005-1678(2014)01-0111-03

韓利江，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：肛腸外科疾病的防治，E-mail：76051228@qq.com。