健脾化痰活血顆粒治療瘀血阻絡(luò)型肝炎肝硬化臨床研究

郭彥敏，徐光福

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東 日照 276800；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700)

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,人的肝臟一旦發(fā)生纖維化或硬化以后,是不可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的,而新近研究提出人典型的肝硬化完全可以逆轉(zhuǎn)[1]。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、調(diào)節(jié)因素、診斷及治療方面進(jìn)行了大量卓有成效的研究,但仍缺乏能應(yīng)用于臨床的、高效、無(wú)明顯毒副作用的西藥。近幾年，國(guó)內(nèi)運(yùn)用中醫(yī)理論對(duì)肝炎肝硬化的病機(jī)演變、辨證論治等進(jìn)行了研究，并取得了一定進(jìn)展。筆者針對(duì)其主要病機(jī)，運(yùn)用具有疏肝理氣、祛濕化痰、活血化瘀作用的中藥制劑化痰活血顆粒進(jìn)行治療，療效確切,安全方便,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取日照市中醫(yī)醫(yī)院門(mén)診患者90例，男76例，女14例；年齡26～76歲。將患者隨機(jī)分成2組：治療組45例，男39例，女6例；年齡26～76(48.4±9.1)歲。對(duì)照組45例，男37例，女8例；年齡27～75(48.3±8.7)歲。2組患者年齡、性別、肝功能和肝硬化程度比較均無(wú)明顯差異(P均>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

1.2.1.1主要指征 ①內(nèi)鏡或食管吞鋇X線檢查可見(jiàn)食管胃底靜脈曲張。②B超提示肝回聲明顯增強(qiáng)、不均、光點(diǎn)粗大；或肝表面欠光滑，凹凸不平或呈鋸齒狀；或門(mén)靜脈直徑≥1.4 cm；或脾臟增大，脾靜脈直徑≥1.0 cm。③腹水，伴腹壁靜脈怒張。④CT顯示肝外緣結(jié)節(jié)狀隆起，肝裂擴(kuò)大，尾葉/右葉比例>0.05，脾大。⑤腹腔鏡或肝穿刺活組織檢查診為肝硬化。以上除⑤外，其他任一項(xiàng)結(jié)合部分次要指征，可以確診。

1.2.1.2次要指征 ①體征：肝病面容(臉色晦暗無(wú)華)，可見(jiàn)多個(gè)蜘蛛痣，肝掌，黃疸，下肢水腫，肝臟質(zhì)地偏硬，脾大，男性乳房發(fā)育。②化驗(yàn)：一般肝功能異常(血清白蛋白含量下降，A/G倒置，血清膽紅素升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等)，或血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)、層黏連蛋白(LN)增高。

1.2.2中醫(yī)瘀血阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]①主要證候：脅痛如刺，痛處不移；腹大堅(jiān)滿，按之不陷而硬；腹壁青筋暴露；肋下積塊(肝或脾腫大)；舌質(zhì)紫暗，或瘀斑瘀點(diǎn)；唇色紫褐。②次要證候：面色黧黑或晦暗；頭、頸、胸腹紅點(diǎn)赤縷；大便色黑；脈細(xì)澀或芤；舌下靜脈怒張。具備主證2項(xiàng)加次證1項(xiàng)即可確診。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①除外合并其他病毒性肝炎、藥物性肝病、代謝異常、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和自身免疫性肝病等疾病引起的肝損傷；②用化痰活血顆粒治療前3個(gè)月內(nèi)用過(guò)其他抗纖維化藥物者。

1.4病例剔除標(biāo)準(zhǔn) ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。②治療、觀察期間不按時(shí)服藥、中斷治療或加用其他療法者。

1.6觀察項(xiàng)目 ①臨床癥狀和體征；②肝功能(ALT，AST，γ-GT，TBil)。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：療程結(jié)束時(shí)，癥狀完全消失，一般情況良好,肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)叩痛及壓痛，有腹水者腹水消失,肝功能(ALT、膽紅素、A/G或蛋白電泳)恢復(fù)正常,以上3項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定0.5～1 a；好轉(zhuǎn)：療程結(jié)束時(shí)，主要癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn),肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯叩痛及壓痛，有腹水者腹水減輕50%以上而未完全消失,肝功能指標(biāo)下降幅度在50%以上而未完全正常；無(wú)效：未達(dá)好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)或惡化。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療組總有效率93%，對(duì)照組78%，2組比較有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組癥狀及體征的改善情況比較 治療前2組癥狀體征比較無(wú)顯著性差異(P均>0.05)。治療后治療組顯著改善，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.05或0.01)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后肝功能比較 治療后2組GLB、ALT、AST、γ-GT和ALT均有顯著改善(P<0.05或0.01)，治療組TBil顯著改善(P<0.05);治療組治療后ALT、AST、γ-GT、ALP及TBil的改善情況均較對(duì)照組更加明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組癥狀及體征的改善情況比較 例

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.01。

表3 2組治療前后肝功能比較

注：①與治前比較,P<0.05;②與治療前比較，P<0.01;③與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)概念,中醫(yī)并無(wú)“肝纖維化”一詞,因其常以脅痛、黃疸、脅下結(jié)塊為臨床表現(xiàn),大多數(shù)文獻(xiàn)都將其歸屬“黃疸”、“脅痛”、“積聚”、“臌脹”等范疇。肝硬化是肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果,中醫(yī)概念上的積聚、臌脹多屬肝硬化的中晚期,肝纖維化應(yīng)屬于中醫(yī)之脅痛、黃疸、肝積較為確切。肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜,眾多醫(yī)家側(cè)重點(diǎn)也各有不同,有強(qiáng)調(diào)濕熱、疫毒、痰瘀或肝郁者,也有從絡(luò)病論治者。姚希賢認(rèn)為肝纖維化多因正氣不足,濕濁邪毒乘虛而入, 加之飲食失當(dāng),以致濕邪熱蘊(yùn),脾失健運(yùn),肝失疏泄,遷延不愈,濕熱停留,肝脾兩傷,氣滯血瘀[4]。齊洪軍等[5]認(rèn)為導(dǎo)致肝纖維化的始動(dòng)病因?yàn)闈駸岫拘巴庖u,痰瘀互阻于肝絡(luò),形成肝纖維化的最終途徑為肝之津血凝聚, 導(dǎo)致“痰濕”、“瘀血”沉積,肝絡(luò)瘀阻成癥積。劉為民等[6]則認(rèn)為肝纖維化應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)絡(luò)病范疇,他認(rèn)為肝纖維化的發(fā)展多經(jīng)歷由實(shí)而虛,由表及里、由聚致積,由氣入血及絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化,表現(xiàn)為“濕—熱—毒—痰—虛”的病理過(guò)程。病機(jī)為濕熱疫毒,滯留難解,肝郁脾虛,血瘀阻絡(luò)。其病程關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于“毒傷肝絡(luò),痰瘀交阻”。盡管各醫(yī)家觀點(diǎn)不一,但“正虛血瘀痰濁”作為肝纖維化的病理因素,為各家的主要共識(shí)。綜合上述觀點(diǎn),肝纖維化的病因多為外感六淫,內(nèi)傷七情,飲食勞逸和蠱毒。病機(jī)可概括為:濕熱、疫毒等外邪留著不去,日久致氣血逆亂, 熱蘊(yùn)痰結(jié)、瘀毒內(nèi)積,肝郁脾虛,從而形成痞塊、肝積。

本病是由濕熱內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)中焦，傷及脾胃，熏蒸肝膽，停于脘腹或阻于脅下，濕熱蘊(yùn)蒸致肝木失疏，肝氣郁滯，肝胃不和，日久傷及肝陰，血脈瘀阻、痰濁內(nèi)生，停于脅下而成本病，病機(jī)屬邪實(shí)正虛，以邪實(shí)為主，邪實(shí)表現(xiàn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰濁及瘀血瘀于肝絡(luò)，正虛表現(xiàn)為肝陰血虛，肝失柔潤(rùn)，根據(jù)本病濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝脾不和、痰瘀互結(jié)之病機(jī)特點(diǎn)，治以疏肝理氣、活血化瘀，清熱祛濕化痰，擬方散瘀化濁顆粒。方中茯苓、白術(shù)健脾、益氣、化痰，脾為后天之本，痰濁化生之源，脾氣健運(yùn)則痰濁不生，已生痰濁可化，兩藥共為君藥。黃芪益氣健脾，且能行氣，助君藥健脾化痰，恢復(fù)中焦運(yùn)化之功，柴胡、枳殼、丹參疏肝理氣、活血化瘀、散瘀行滯，大黃、黃芩、黃連清利濕熱，且黃連可厚脾胃，夏枯草、生牡蠣能疏肝散結(jié)軟堅(jiān)、宣泄肝膽郁火，姜半夏、瓜蔞、陳皮助君藥加強(qiáng)化痰之功，郁金、川芎、澤蘭、白芍、生地、當(dāng)歸活血祛瘀，桂枝活血通經(jīng)，白芍、當(dāng)歸、枸杞子養(yǎng)血柔肝以順其條達(dá)之性，共為臣藥。炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥為佐使藥。諸藥合用，共奏健脾化痰、疏肝活血、祛瘀通滯之功。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，茯苓多糖體具有增強(qiáng)免疫功能的作用，可抗胸腺萎縮及抗脾臟增大。羧甲基茯苓多糖還具有免疫調(diào)節(jié)、保肝降酶、間接抗病毒、誘生和促誘生干擾素、減輕放射副反應(yīng)、誘生和促誘生白細(xì)胞調(diào)節(jié)素等多種生理活性,無(wú)不良毒副作用[7]。白術(shù)具有抗氧化、抗衰老及免疫調(diào)節(jié)作用[8]，實(shí)驗(yàn)證明柴胡皂苷能直接抑制肝星狀細(xì)胞內(nèi)DNA合成,抑制肝星狀細(xì)胞的激活,從而抑制肝星狀細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)能力[9]。柴胡皂甙能降低肝纖維化動(dòng)物模型Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)，使肝內(nèi)增生沉積的纖維明顯減少,甚至已形成的假小葉及早期肝硬化結(jié)節(jié)消失[10]。氧化苦參堿是從中藥苦豆子或苦參根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化作用,抑制HSC 合成和分泌ECM 及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)等促纖維形成因子,從而阻止肝纖維化的進(jìn)程[11]。赤芍具有良好保護(hù)肝細(xì)胞,抑制膠原纖維的合成、沉積及促進(jìn)其降解作用,從而可明顯改善HF 血清學(xué)指標(biāo)及肝組織的病理改變,可使大鼠纖維化肝小葉結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常[12]。大黃能改善肝臟炎癥,促進(jìn)HF 的消退,并抑制TGF-β1的活性,降低TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量[13-15]。生地黃、枸杞子、當(dāng)歸對(duì)肝纖維化有明顯的防治作用,丹參、當(dāng)歸、黃芪、赤芍、苦參、甘草、茯苓、柴胡、澤蘭、川芎、大黃在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化中顯示有不同程度的抗肝纖維化作用[16]。黃芩、黃連、郁金、丹參、赤芍、茯苓、大黃、柴胡能抑制乙肝病毒、增強(qiáng)人體免疫功能。生地黃、大黃、丹參、赤芍能清除免疫復(fù)合物；黃芪、人參、黨參、白術(shù)能增強(qiáng)T細(xì)胞功能[17]。

化痰活血顆粒針對(duì)本病的病因病機(jī)，采取疏肝理氣、活血化瘀、清熱祛濕化痰治療，故能明顯改善患者臨床癥狀和體征，并且優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)本方組成藥物中有多種保肝、降酶、退黃、抗肝纖維化及調(diào)節(jié)自身免疫功能的藥物，故有較好的改善肝功能的療效，本研究結(jié)果顯示化痰活血顆粒能明顯改善肝功能，明顯優(yōu)于對(duì)照組。

該組方既符合中醫(yī)辨證論治的原則，又從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝炎肝硬化的發(fā)病機(jī)制指導(dǎo)用藥，并且結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，故臨床上能收到良好的療效，能明顯改善肝炎肝硬化患者的肝功能、臨床癥狀、體征，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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