髓過氧化物酶在急性冠脈綜合征診斷中的價值再評價

范園春 馮凱 張軍 鄭燕華 夏鵠

臨床研究

髓過氧化物酶在急性冠脈綜合征診斷中的價值再評價

范園春 馮凱 張軍 鄭燕華 夏鵠

作者單位：100101 北京市，安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院（范園春），特種醫(yī)學(xué)實驗研究中心（馮凱、張軍、鄭燕華），急診部（夏鵠）

目的 探討血清髓過氧化物酶（MPO）水平在急性冠脈綜合征（ACS）診斷特別是鑒別診斷中的價值。方法 將病例分為4組：①ACS組71例（不穩(wěn)定型心絞痛20例、急性ST段抬高型心肌梗死46例、急性非ST抬高型心肌梗死5例）；②穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組30例；③體檢對照組54例；④非ACS胸痛組29例（主動脈夾層6例、心律失常5例、呼吸道感染4例、冠狀動脈肌橋2例、肋間神經(jīng)痛2例、心臟神經(jīng)功能紊亂2例、消化性潰瘍2例、病毒性心肌炎1例、擴(kuò)心病1例、肺栓塞1例、胸腺增生1例、胸膜炎1例、肋骨骨折1例）。通過酶聯(lián)免疫法（ELISA）測量血清MPO的含量進(jìn)行組間比較，并與目前常用的心肌損傷標(biāo)志物心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、肌鈣蛋白 I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌紅蛋白（MYO）進(jìn)行特異性和敏感性對比。結(jié)果 ①ACS組患者血清MPO水平明顯升高，與SAP組、體檢對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。②ACS組內(nèi)不穩(wěn)定型心絞痛（UA）與急性心肌梗死（AMI）比較血清MPO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與心肌損傷標(biāo)志物比較，MPO診斷UA的特異性和敏感性不高（ROC曲線下面積僅為0.481），但優(yōu)于心肌損傷標(biāo)志物。③ACS組與非ACS胸痛組相比，血清MPO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。繪制ROC曲線，MPO診斷ACS的曲線下面積（AUC）為0.501，95%可信區(qū)間0.371～0.631，其鑒別診斷效能低于H-FABP、cTnI、CK-MB和MYO。結(jié)論 髓過氧化物酶作為生物標(biāo)記物對診斷和鑒別診斷ACS價值有限：對既往有冠心病史的患者有一定的預(yù)警意義，能鑒別不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛；對體檢人員篩查潛在ACS風(fēng)險有一定意義；在急診鑒別胸痛患者是否為ACS（無論是UA還是AMI）無鑒別診斷價值。

急性冠脈綜合征； 診斷； 鑒別診斷； 生物標(biāo)記物； 髓過氧化物酶

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非 ST 段抬高型心肌梗死（acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。在急診因胸痛就診的患者中ACS不足20%，因此鑒別診斷尤為重要，特別是心肌酶不高、心電圖無特異性改變的不穩(wěn)定心絞痛的鑒別診斷目前還存在難點。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是過氧化物酶家族中的重要成員，由多形核細(xì)胞釋放的一種氧化酶，是中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志，有促炎、促動脈粥樣硬化的作用，同時其通過增大氧化應(yīng)激作用，影響粥樣斑塊穩(wěn)定性，參與了ACS的發(fā)生發(fā)展[1,2]。為探討髓過氧化物酶在ACS診斷中的特異性和鑒別診斷中的價值，以及能否作為早期診斷的生物標(biāo)志物，我們進(jìn)行了相關(guān)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從解放軍306醫(yī)院急診確診的ACS患者血清標(biāo)本中挑選出發(fā)病早期的患者血清71份，為ACS組，男性58例，女性13例，年齡32～87歲，平均年齡64.11歲，其中UA 20例、STEMI 46例、NSTEMI 5例。以上病例均符合ACCF/AHA制定的冠心病指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,4]，并均經(jīng)冠脈造影證實。心肌梗死患者從出現(xiàn)癥狀到采血最短時間30 min，最長6 h，平均3.5 h。UA患者從出現(xiàn)癥狀到采血最短50 min，最長44 h，平均10.8 h。其中既往有高血壓史25例、冠心病史12例、糖尿病史10例。穩(wěn)定型心絞痛（stable agina，SAP）組患者30例，來自我院急診部，男性22例，女性8例，年齡33～84歲，平均年齡62.33歲，其中既往有高血壓史6例、冠心病史30例、糖尿病史3例。體檢對照者54例，血清標(biāo)本來自本院體檢患者，男性44例，女性10例，年齡32～84歲，平均年齡59.51歲，其中有高血壓史19例、冠心病史12例、糖尿病史9例。非ACS胸痛組29例血清標(biāo)本來自本院急診部，其中主動脈夾層6例、心律失常5例、呼吸道感染或支氣管擴(kuò)張并感染4例、冠狀動脈肌橋2例、肋間神經(jīng)痛2例、心臟神經(jīng)功能紊亂2例、消化性潰瘍2例、肺栓塞1例、病毒性心肌炎1例、擴(kuò)心病1例、胸腺增生1例、胸膜炎1例、肋骨骨折1例，并排除急性冠脈綜合征。

1.2 標(biāo)本采集與保存 四組患者均經(jīng)靜脈抽血，3500 rpm離心10 min分離血清，血清標(biāo)本及時分裝后保存于-80℃冰箱，批量檢測MPO含量。

1.3 試劑、儀器與方法 MPO檢測使用BIOTEK-ELX800酶標(biāo)儀，試劑盒是美國TSZ公司提供的人髓過氧化物酶（MPO）酶聯(lián)免疫分析試劑盒，采用ELISA方法檢測血清MPO水平，實驗方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 檢測項目 ACS組及非ACS胸痛組同期經(jīng)多功能免疫檢測儀（美國瑞萊公司）雙向測流免疫法檢測心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart type fatty acid binding protein，H-FABP），熒光免疫分析儀（美國Triage公司）免疫熒光法檢測肌紅蛋白（myoglobin，MYO）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶 （muscular isoenzyme creatin，CK-MB），AU640全自動生化分析儀（日本OLMPUS公司，上?？迫A公司提供試劑）檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M，range）表示，非正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗統(tǒng)計。用ROC曲線下面積評價MPO的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料對比 四組間年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ACS組血清MPO水平與穩(wěn)定型心絞痛組和體檢對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而與非ACS胸痛組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 四組血清MPO水平比較

2.2 ACS組和非ACS胸痛組血清MPO水平、心肌損傷標(biāo)記物、炎癥標(biāo)記物比較 除MPO、CRP兩項炎癥標(biāo)記物兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，心肌損傷標(biāo)記物 H-FABP、MYO、cTnI、CK-MB 兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。對ACS的診斷效能比較，MPO診斷ACS的特異性和敏感性均低于心臟損傷標(biāo)記物（見圖1，相對應(yīng)的ROC曲線下面積見表 3）。

2.3 ACS組內(nèi)不穩(wěn)定型心絞痛和急性心梗的血清MPO水平、心肌損傷標(biāo)記物、炎癥標(biāo)記物比較ACS中不穩(wěn)定型心絞痛患者 H-FABP、cTnI、CKMB、MYO等心肌損傷標(biāo)記物水平與急性心?；颊弑容^差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組血清MPO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。繪制ROC曲線顯示，不穩(wěn)定型心絞痛組血清MPO水平的曲線下面積（AUC）雖然高于心肌損傷標(biāo)記物，但其特異性與敏感性均不具有診斷不穩(wěn)定型心絞痛的價值。見表5，圖 2。

表2 ACS組和非 ACS胸痛組MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB比較

表3 各種標(biāo)記物診斷ACS的曲線下面積

表4 UA 組和 AMI組 MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB 比較

圖1 各生物標(biāo)記物對ACS的診斷效能

圖2 各生物標(biāo)記物對UA的診斷效能

表5 各種心肌標(biāo)記物診斷UA的曲線下面積

2.4 ACS組內(nèi)不穩(wěn)定型心絞痛和非ACS胸痛組的血清MPO水平、心肌損傷標(biāo)記物及炎癥標(biāo)記物比較 不穩(wěn)定型心絞痛組與非ACS胸痛組比較，除cTnI在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義外（P=0.001），MPO與其他心肌損傷標(biāo)記物兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。ROC曲線顯示，兩組血清MPO水平不具有診斷不穩(wěn)定型心絞痛的效能。見圖 3，表 7。

表 6UA組和非ACS胸痛組MPO、CRP、H-FABP、MYO、TNI、CK-MB 比較

圖3 各生物標(biāo)記物對UA的診斷效能

表7 各種心肌標(biāo)記物診斷UA的曲線下面積

3 討論

急性胸痛是急診科常見病癥，在臨床以胸痛為主訴就診的患者比例≥5%[5]，病因多種多樣，部分臨床表現(xiàn)無特異性。急性冠脈綜合征是一組死亡率及致殘率均較高的疾病，在急性胸痛的病種中需優(yōu)先進(jìn)行診斷或排除診斷。Pope等[6]報道了一項多中心研究，統(tǒng)計分析了美國10家醫(yī)院因胸痛或其他提示心臟急性缺血癥狀到急診就醫(yī)的10 698例患者，其中17.45%為急性冠脈綜合征，6.29%為穩(wěn)定型心絞痛，20.96%為非缺血性心臟問題，55.28%為非心臟問題。因此，對急診醫(yī)生來說，急性胸痛的鑒別診斷極其重要。

ACS的發(fā)病機(jī)制是不穩(wěn)定斑塊形成、破裂、炎性反應(yīng)、血栓形成、冠脈部分或完全阻塞，引起心肌缺血缺氧而表現(xiàn)出的臨床綜合征。MPO不僅是一種炎癥介質(zhì)，又是氧化應(yīng)激的標(biāo)記物，通過以下機(jī)制參與動脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展及演變：MPO氧化低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白[7]（HDL），促進(jìn)膽固醇的沉積，使泡沫細(xì)胞形成；消耗一氧化氮（NO）使內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致冠脈痙攣；激活金屬蛋白酶（MMP）降解纖維帽，導(dǎo)致斑塊表面破裂、血小板聚集、血栓形成，使穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化[8]，導(dǎo)致ACS發(fā)生?；贛PO在ACS發(fā)生發(fā)展中的作用及文獻(xiàn)報道，我們設(shè)想MPO能否作為ACS早期特別是在心肌壞死尚未發(fā)生的不穩(wěn)定心絞痛期的診斷標(biāo)志物，以提高ACS的診斷和鑒別診斷水平。

試驗研究結(jié)果顯示，ACS組的血清MPO水平顯著升高，與SAP組和體檢對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)外文獻(xiàn)[9-12]報道一致。說明當(dāng)MPO水平顯著升高時，可能提示體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用增強(qiáng)，粥樣硬化穩(wěn)定斑塊正向不穩(wěn)定斑塊演變。

血清MPO水平在ACS與其他胸痛、胸悶、心悸患者之間進(jìn)行鑒別診斷的價值未見文獻(xiàn)報道，因此值得探討。本研究結(jié)果顯示，除ACS組血清MPO水平顯著升高外，非ACS胸痛組血清MPO水平同樣顯著升高，與ACS組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其診斷ACS的ROC曲線下面積（0.501）明顯小于HFABP、cTnI、CK-MB、MYO 等心肌損傷標(biāo)記物，略高于炎癥反應(yīng)標(biāo)記物CRP（0.437），從統(tǒng)計學(xué)角度看，在鑒別診斷中不具有診斷的特異性和敏感性。MPO在非ACS胸痛組增高，可能與這些疾病同樣存在血管炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān)，也有可能與MPO基因多態(tài)性有關(guān)[13]。

急性冠脈綜合征中的不穩(wěn)定型心絞痛因為心肌損傷標(biāo)志物不高常常導(dǎo)致漏診。本研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛組與急性心梗組比較，兩組除心肌損傷標(biāo)志物存在差異外，血清MPO無顯著差異，提示無論是否有心肌壞死，ACS患者血清MPO水平均升高，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致[9-12，,14]。提示對高度懷疑ACS而心肌酶不高的患者，檢查血清MPO水平是否增高，對防止漏診有一定意義。但繪制ROC曲線進(jìn)行特異性和敏感性對比，雖然MPO曲線下面積（0.481）大于心肌損傷標(biāo)記物，但從統(tǒng)計學(xué)角度看，該指標(biāo)診斷不穩(wěn)定型心絞痛的特異性和敏感性均不高。如果把MPO增高作為診斷不穩(wěn)定型心絞痛的依據(jù)，可能導(dǎo)致誤診率增加。

不穩(wěn)定型心絞痛和其他非ACS胸痛、胸悶的患者因為心肌酶均不增高，鑒別診斷困難。本試驗統(tǒng)計顯示，除cTnI外，無論是MPO還是其他心肌損傷標(biāo)記物，均不能為兩者的鑒別診斷提供幫助。

綜上所述，檢測血清MPO水平對診斷和鑒別診斷ACS價值有限。在排除了其他疾病的前提下檢測血清MPO水平對診斷ACS有一定幫助，對既往有冠心病史的患者有一定的預(yù)警意義，可鑒別不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛，對在體檢人員中篩查潛在ACS風(fēng)險中有提示作用，對減少漏診有一定價值。但血清MPO水平診斷ACS的特異性和敏感性均不高，用于急診鑒別胸痛就診的患者是否為ACS沒有鑒別診斷價值。因此，急性冠脈綜合征特別是不穩(wěn)定型心絞痛的早期診斷和鑒別診斷還需結(jié)合其他臨床指標(biāo)。

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The diagnostic value of MPO in acute coronary syndrome

FAN Yuan-chun＊， FENG Kai， ZHANG Jun， et al.＊306th Hospital of PLA， Anhui Medical University， Beijing 100101，China

Objective To explore the serum myeloperoxidase value in diagnosis especially in differential diagnosis of acute coronary syndrome（ ACS）.Methods The subjects were divided into four groups： ACS（ n=71）group[including 20 patients of unstable angina pectoris（ UA） ， 46 patients of acute ST-elevation myocardial infarction（ STEMI） and 5 patients of acute non-ST elevation myocardial infarction （ NSTEMI）］， stable angina pectoris（ SAP）group（ n=20）， physical examination group（ n=54）， and not ACS chest pain group（ n=29）（ including 6 patients with aortic dissection， 5 with arrhythmia， 4 with respiratory tract infection， 2 with myocardial bridge， 2 with intercostal neuralgia， 2 with cardioneurosis， 2 with peptic ulcer， 1 with pulmonary embolism， 1 with viral myocarditis， 1 with dilated cardiomyopathy， 1 with pleural adhesions， 1 with fractured ribs， 1 with thymus hyperplasia）.The serum concentration of MPO were measured by Enzyme-linked immunosorbent assays（ ELISA） in each groups， and the cardiac damage markers including heart type fatty acid binding protein （H-FABP）， troponin I（ TNI）， creatine kinase isoenzyme（ CK-MB） ， myoglobin（ MYO） were measured.The specificity and sensitivity of above parameters for the diagnosis of ACS were compared.Results ⑴Patients with ACS had significantly higher MPO concentration than that of patients with stable angina pectoris（ SAP）and control groups（ P＜0.01）.⑵The level of MPO had no statistical significance between the UA and AMI in ACS group（ P＞0.05）.Compared with myocardial injury markers， the specificity and sensitivity of MPO in the diagnosis of UA was not high（ The area under the receiver operating characteristic（ ROC） curve was 0.481）， but better than that of myocardial injury markers.⑶The level of MPO had no statistical significance between the ACS group and not ACS chest pain group.For ACS，the area under the receiver operating characteristic curve was 0.501， 95%confidence index is 0.371-0.631.Its differential diagnosis was lower than the H-FABP， TNI， CK-MB， MYO.Conclusion MPO is limited in diagnostic value and differential diagnosis of ACS.The level of serum myeloperoxidase may use to alert patients with coronary heart disease（ CHD） history and identify stable angina pectoris and unstable angina pectoris， and has significance to screen potential risk of acute coronary syndrome.But there is no differential diagnosis value for ACS in the emergency department.

Acute coronary syndrome； Diagnosis； Differential diagnosis； Biomarker； Myeloperoxidase

XIA Hu，E-mail：xiahu306＠163.com

北京市科委基金項目（項目編號：Z121107001012123）

夏鵠，E-mail：xiahu306＠163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．001

R543.3

A

1672-5301（2014）05-0385－05

2014-03-20）