鼻咽癌調(diào)強放射治療聯(lián)合化療的初步臨床分析

舒禹先 敖 帆 吳志瑛 湯軼強

鼻咽癌的主流治療為放射治療。自美國0099試驗報道后[1]，同期放化療聯(lián)合輔助化療方案成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨后鼻咽癌流行病區(qū)針對同期放化療的隨機和非隨機的大宗病例研究及薈萃分析亦肯定了放化療的增益作用。上述研究均基于常規(guī)放療技術(shù)。但基于調(diào)強放療的同期化療的優(yōu)勢且有爭議[2-5]，其中一項Lin等[2]回顧性分析370例局部晚期鼻咽癌單純調(diào)強放療及合并化療的生存差異亞組分析發(fā)現(xiàn)合并同期化療對局部控制率、OSR、DMFSR及無病生存率無影響，但是增加3～4級毒性反應(yīng)。為了解21世紀江西省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)現(xiàn)狀及技術(shù)良好的靶區(qū)劑量分布優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)為生存率及生存質(zhì)量優(yōu)勢。對我院于2005年12月至2010年1月開展IMRT初治鼻咽癌的臨床研究，現(xiàn)將初步結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2005年12月至2010年1月共收治經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的初治無轉(zhuǎn)移的鼻咽癌99例，其中男性73例，女性26例；年齡16～82歲，中位年齡45歲；卡氏評分≥80分。病理類型為低分化鱗癌96例，高分化鱗癌2例，小圓細胞癌1例。按1992年福州分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅳa期41例，Ⅲ期40例，Ⅱ期12例，Ⅰ期6例，N0、N1、N2、N3分別為32、18、43、6例，T1、T2、T3、T4分別為16、24、23、36例。

1.2 治療方法

放療：全部患者均接受根治性外照射。鼻咽和上頸部靶體積采用全程IMRT技術(shù)照射，下頸部和鎖骨上區(qū)靶體積采用頸前半野常規(guī)技術(shù)照射?；颊呷⊙雠P體位，采用熱塑面罩固定頭頸部，然后在CT模擬定位機下從頭頂向下螺旋平掃和增強掃描至鎖骨頭下2 cm。按照ICRU 50號及62號報告的定義，在IMRT工作站的CT(部分與MRI融合)圖像上逐層勾畫靶體積，鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)根據(jù)CT或MRI顯示的原發(fā)腫瘤及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊界勾畫，臨床靶區(qū)1(CTV1)GTVnx+GTVrpn+3～5 mm(外放范圍根據(jù)臨床和解剖結(jié)構(gòu)特殊可適當(dāng)調(diào)整)+相應(yīng)鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm，CTV2主要根據(jù)鼻咽解剖及腫瘤的轉(zhuǎn)移特性確定。CTVnd：GTVnd+需預(yù)防照射的頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV1和CTV2在接近腦干、脊髓方向勾畫時均相應(yīng)縮小至GTV和CTV1外2～3 mm；PTV上述對應(yīng)各靶區(qū)外擴5 mm。鄰近危及器官主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)等。

應(yīng)用調(diào)強放療技術(shù)，授予靶體積處方劑量分別為：PGTVnx 68～76 Gy/30-33 F，PGTVnd 66～70 Gy/30-33 F，PCTV1 60 Gy/30 F，PCTV2 50～54 Gy/30 F。根據(jù)各敏感器官與原發(fā)腫瘤的位置距離，參照最大耐受量設(shè)定根據(jù)谷銑之等正常組織耐受劑量標(biāo)準(zhǔn)[9]。計劃評估要求：PTV接受≥110%處方劑量的體積<20%；PTV接受≥115%處方劑量的體積<5%；PTV接受<93%的處方劑量的體積<3%；PTV外的任何地方不能出現(xiàn)>110%處方劑量。若治療計劃符合要求則予以確認，否則調(diào)整危及器官限制劑量后重新計算和評價。IMRT計劃實施通過靜態(tài)多葉調(diào)強準(zhǔn)直器切層旋轉(zhuǎn)共面照射?；煟?9例患者中Ⅲ～Ⅳa期共占81例，62例接受放化綜合治療：單純誘導(dǎo)化療3例，單純輔助化療1例，58例同期化療中32例接受了2個療程及以上同期化療(單藥完成4次或以上)，其中7例合并2個療程的輔助化療，2例合并誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)及輔助化療方案為：PF或TP(5-Fu 750 mg/m2d1-4或多西他75 mg/m2d1+DDP 80 mg/m2)。同期化療方案為PF或TP或單藥DDP 30 mg/m2或奈達鉑 80 mg/m2。

1.3 觀察和隨訪

治療期間記錄急性反應(yīng)和腫瘤的消退情況。治療結(jié)束3～6個月后或每年1次進行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MRI檢查，并記錄晚期損傷情況，有遠處轉(zhuǎn)移時進行胸、腹部CT或同位素骨掃描。急性反應(yīng)按RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)評價。隨訪時間自放療結(jié)束日開始計算，截止2012年6月1日，中位隨訪時間為36個月(8～75個月)，隨訪率為97.9%，采用門診、電話、信件及身份證號碼查詢等方式隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件，采用Kaplan-Meier方法計算總生存率、無瘤生存率、無復(fù)發(fā)生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率。應(yīng)用Logrank檢驗并行單因素分析，COX模型進行預(yù)后的多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

全組及Ⅲ～Ⅳ期患者3年OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR分別為89.0%、90.6%、86.8%、83.5%、92.8%及88.1%、88.4%、88.4%、81.0%、92.4%。局部晚期鼻咽癌同期放化療組與單純放療組OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR比較無統(tǒng)計意義差異(表1)。

2.2 不同T和N分期局部或區(qū)域控制及遠處轉(zhuǎn)移情況比較

99例中，T1+T2期和T3+T4期分別占40.4%(40/99)和59.6%(59/99)，頸部淋巴結(jié)陰性和陽性各占32.3%(32/99)和67.7%(67/122)。全組單純鼻咽治療失敗6例，其中T4N1期2例，T4N0、T4N2、T2N0及T3N2期各1例；區(qū)域淋巴結(jié)及鼻咽治療失敗1例，為T2N2期；遠處轉(zhuǎn)移10例，僅2例為頸部淋巴結(jié)陰性者(T3N0、T4N0期)，而8例為頸部淋巴結(jié)陽性者(其中T4N2、T3N2、 T4N1及T1N2期各2例)。T晚期與T早期患者無復(fù)發(fā)生存率比較接近有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.071)。頸部淋巴結(jié)陽性與陰性者OSR、RFSR、PFSR亦相似。

2.3 預(yù)后因素分析

單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，患者性別與RFSR、PFSR、MDFSR接近相關(guān)。年齡與RFSR、OSR有關(guān)(表1)。多因素預(yù)后分析顯示，患者年齡與總生存率及無復(fù)發(fā)生存率有顯著相關(guān)性，性別與PFS有一定相關(guān)性，臨床分期、T、N分期、同期化療、輔助化療與PFSR、MDFSR、OSR、RFSR無關(guān)(表2)。

表1 99例鼻咽癌患者單因素分析/%

因素3年RFSRP值3年OSP值3年P(guān)FSRP值3年DMSFRP值性別0.0770.1250.0440.053 男83.485.178.987.2 女96.2100.096.2100.0年齡/歲0.0060.0310.6350.849 ≤6088.890.184.491.1 >6066.777.870.083.3合并T分期0.0710.1380.1140.155 T1-292.494.690.095.0 T3-483.085.3 78.9 87.4合并N分期0.8160.4620.3960.383 N090.092.886.592.8 N1-383.287.381.989.4合并總分期0.2050.2760.1510.12 Ⅰ期+Ⅱ期94.493.894.4100.0 Ⅲ期+Ⅳa期85.188.181.088.4放療劑量/Gy0.8360.2630.9070.244 ≤7087.588.082.387.0 >7085.590.585.797.1同期化療0.1160.1410.5530.142 0-191.095.592.287.7 ≥277.987.087.575.0

表2 99例鼻咽癌患者COX回歸模型多因素預(yù)后分析

2.4 療效

局部失敗占治療總失敗病例的41.1%(7/17)，遠處轉(zhuǎn)移占58.9%(10/17)。局部復(fù)發(fā)共7例，其中6例鼻咽部復(fù)發(fā)，2例分別于治療后第11、14個月海綿竇復(fù)發(fā)，3例于1年內(nèi)鼻咽部復(fù)發(fā)，1例于2年內(nèi)鼻咽部復(fù)發(fā)，1例1年內(nèi)鼻咽及頸部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時間為11個月(8～17個月)；復(fù)發(fā)患者為T2-4期，均為照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，照射劑量均在70 Gy以上，其中4例合并同期化療。10例遠處轉(zhuǎn)移中，單純遠處轉(zhuǎn)移5例(肺轉(zhuǎn)移3例，耳前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移1例)，骨合并肝、骨合并肺或單純肺、腹膜后轉(zhuǎn)移各1例；骨、肝、腹膜后轉(zhuǎn)移及肺、肝、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例。中位轉(zhuǎn)移時間為12個月(1～47個月)。全組至末次隨訪日共13例死亡，其中6例死于遠處轉(zhuǎn)移，4例死于鼻咽部復(fù)發(fā)，1例死于鼻咽及頸部復(fù)發(fā)，2例死因不明。

2.5 放療相關(guān)不良反應(yīng)

同期化療僅完成1次的患者，僅1例因4度骨髓抑制終止化療，余均為患者自身主觀原因所致。急性不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、口腔黏膜、胃腸道反應(yīng)，單純放療或合并1次化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為19.4%、50.7%、28.5%、5.9%，同期放化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%、50.0%、34.3%及9.3%，單純放療組或1次同期化療組0、1、2、3度骨髓抑制發(fā)生率分別為18.4%、60.5%、15.5%、5.6%，1例出現(xiàn)4度骨髓抑制。同期放化療組0、1、2、3度骨髓抑制發(fā)生率分別為31.3%、28.1%、31.3%及9.3%，無4度骨髓抑制，無治療相關(guān)性死亡。放射性腦損傷14例，其他晚期不良反應(yīng)以2度口干及輕度頸部纖維化為主，無3、4度不良反應(yīng)。

3 討論

常規(guī)二維放療作為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療已有幾十年的歷史，早期患者采用該方法療效較為滿意，局部控制率達到90%以上，但局部晚期療效較差(40%～60%)。故以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療是晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。在常規(guī)同期放化療的研究中，生存率的提高多有賴于局部控制率的提高，遠處轉(zhuǎn)移并未明顯減少[6-7]，Lee等[6]研究中發(fā)現(xiàn)同期放化療組3年無失敗生存率明顯高于單純放療組(72% vs 62%P=0.027)，局部區(qū)域控制率亦明顯高于對照組(92% vs 82%，P=0.005).但是遠處轉(zhuǎn)移控制率與單純放療組差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P= 0.47)。隨著放療技術(shù)的進步，尤其是調(diào)強適形在臨床上的普遍使用，顯示通過單純放療即可提高局部區(qū)域控制率，其中趙充等[8]對60例局部晚期鼻咽癌單純調(diào)強放療的研究發(fā)現(xiàn)，全組病例無鼻咽復(fù)發(fā)，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，遠處轉(zhuǎn)移7例，3年LCR、區(qū)域控制率、DMSFR和OSR分別為96.67%、94.06%、84.98%和74.97%，與常規(guī)同期放化療結(jié)果相似，治療失敗的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移。本組資料中局部晚期鼻咽癌占81.8%，遠處轉(zhuǎn)移10例，局部及區(qū)域復(fù)發(fā)僅7例，3年OS、DMFS、RFS及PFS分別為88.1%、88.4%、92.4%、81.0%，且放化療與單純放療組無統(tǒng)計學(xué)差異，說明以期通過化療提高調(diào)強放療的局部控制率進而轉(zhuǎn)化為生存獲益的的空間在縮小[2-4,10-11]。

Jianhua等[11]的研究共入組138例初治鼻咽癌患者，其中113例為局部晚期，70例接受同期放化療，43例接受誘導(dǎo)化療，中位隨訪時間23個月，3年RFS、DMFS 及OS 分別為93.9%，79.5%，70%和83.1%。單因素及多因素分析均提示同期化療及輔助化療均對RFS、DMFS 及OS無統(tǒng)計學(xué)意義。本組資料單因素及多因素分析與上述研究一致 。但是也存在結(jié)果相反的報道資料，李桂生等[12]收治的80例中晚期鼻咽癌(Ⅲ期50 例，Ⅳ A 期30 例)患者進行了IMRT 或常規(guī)放療聯(lián)合同期化療的前瞻性隨機對照研究，常規(guī)放療組的1和2 年LCR、DMSFR和OSR分別為87.5%、90.0% 和87.5% 以及80.0%、82.5% 和80.0%，調(diào)強放療組則分別為100.0%、97.5% 和97.5% 以及97.5%、95.0% 和97.5%。2 組的2 年LCR和OSR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) 。所以目前關(guān)于調(diào)強放療聯(lián)合化療的資料各家報道結(jié)果不同，且調(diào)強同期放化療的證據(jù)均基于常規(guī)放療的同期放化療的前瞻性隨機研究，由于調(diào)強放化療尚缺乏大樣本多中心前瞻性隨機研究結(jié)果，因此需擴大樣本量開展前瞻性Ⅲ期臨床試驗確認在調(diào)強放療的基礎(chǔ)上加用同期化療的必要性。

有大宗病例的研究報道過鼻咽癌常規(guī)放療的預(yù)后因素研究。高云生等[13]的常規(guī)放療回顧性研究表明T、N分期、92福州分期及性別是影響OSR的獨立預(yù)后因素(P=0)，T、N分期、LDH影響遠處轉(zhuǎn)移率(P均<0.01)，T分期還影響局控率。IMRT與常規(guī)放療相比，治療模式發(fā)生質(zhì)的變化，影響鼻咽癌的預(yù)后因素也可能隨之發(fā)生變化。馮梅等[14]一項582例鼻咽癌調(diào)強放療5年遠期療效及預(yù)后分析中，發(fā)現(xiàn)臨床分期、N分期是影響OSR的最重要的因素，而T分期不再是影響OSR的因素，并解釋可能與IMRT克服了常規(guī)放療技術(shù)等的劑量曲線分布缺陷，提高靶區(qū)適形度有關(guān)。韓 露等[10]研究發(fā)現(xiàn)T分期不影響OSR及局部控制率，而N分期是影響DMSFR、無瘤生存率及OSR的獨立預(yù)后因素。Jianhua等[11]報道138例鼻咽癌IMRT合并同期化療的研究結(jié)果：Ⅲ～Ⅳa占81.8%，單因素分析顯示T、N、化療不影響局部控制率、DFS，MFS 和OS，多因素分析放療前貧血及年齡是OS的獨立預(yù)后因素。本資料組發(fā)現(xiàn)T、N、92福州分期及化療均不影響局控率、DMFS、無瘤生存率及OS，僅年齡是影響OS的獨立預(yù)后因素。究其原因可能為：①N2-3期病例所占比例低，僅占總體的49.4%，尤其是N3期病例明顯較低，而Ⅲ～Ⅳa期總體分期的81.8%；②總體病例數(shù)太少；③調(diào)強放療精確的治療實施和驗證措施保證了所有的腫瘤靶區(qū)均得到了足量照射從而降低常規(guī)放療預(yù)后因素價值；④隨訪期短。具體原因還有待進一步研究證實。

盡管IMRT提高了初治鼻咽癌的長期療效，尤其提高了局部和區(qū)域控制率，但遠處轉(zhuǎn)移率仍高達約20%，其中約2/3 的患者是在局部區(qū)域腫瘤得到控制的前提下發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的[14]。趙充等[15]報道了419例鼻咽癌調(diào)強放療的長期生存結(jié)果，Ⅲ～Ⅳ期占66%，遠處轉(zhuǎn)移率13.6%，5年DMFS 85.5%。本組遠處轉(zhuǎn)移率10.1%，3年DMFS 90.6%，均未合并局部區(qū)域復(fù)發(fā)，遠處轉(zhuǎn)移已成為治療失敗的最主要原因。這或許說明目前的調(diào)強放療仍未找到化療最合適的結(jié)合方式及最佳的化療方案。也有研究認為患者初治時分期不準(zhǔn)確導(dǎo)致，Chang等[16]發(fā)現(xiàn)，如果治療前采用FDG-PET檢查，可比常規(guī)檢查多發(fā)現(xiàn)約11%的遠處轉(zhuǎn)移。本資料組中遠處轉(zhuǎn)移的患者有60%發(fā)生在治療開始的1年內(nèi)，這說明初診時可能已有潛在的遠處轉(zhuǎn)移。故是否需要進一步完善治療前的檢查尚需開展更深入的研究。

綜上所述，本研究調(diào)強放化療相比單純調(diào)強放療無明顯優(yōu)勢，且增加治療期間毒副反應(yīng)，但遠處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要因素，故遠期療效和后遺癥還應(yīng)進行更深入研究、分析和總結(jié)。

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