腺苷鈷胺治療奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床觀察

朱 曉 鄔曉敏 徐永萍

奧沙利鉑是治療消化道腫瘤最基本的化療藥物之一，在臨床上廣泛應用，其最主要的不良反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性。根據(jù)國內外報道奧沙利鉑急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率為85%～96%[1-2]，表現(xiàn)為冷刺激誘發(fā)或加劇肢體末端或口周區(qū)感覺障礙，咽喉部感覺麻木、緊縮感等；慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要表現(xiàn)為上下肢麻木，末梢神經(jīng)減退或感覺缺失等，嚴重者甚至可影響肢體功能，嚴重影響了患者的生存和生活質量。我們利用腺苷鈷胺治療奧沙利鉑化療所致的神經(jīng)毒性，有較好的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2010年3月-2012年12月收治的消化道腫瘤患者，均以奧沙利鉑第1天滴注為基礎用藥的方案化療。經(jīng)病理組織學和(或) 細胞學確診為胃癌、結腸癌、直腸癌，卡氏評分均>60分，生存期>3個月，均無心、肺、肝功能障礙，無糖尿病及腦血管疾病后遺癥等引起周圍神經(jīng)毒性的原因及臨床表現(xiàn)。其中治療組28例，男性18例，女性10例，年齡40～65歲，中位年齡56歲；對照組30例，男性17例，女性13例，年齡38～63歲，中位年齡55歲。2組一般資料：年齡、性別、病程、腫瘤分期及病理類型，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05) 。

1.2 治療方法

治療組：奧沙利鉑化療當天開始，給予腺苷鈷胺1.5 mg肌注，每天1次，連續(xù)7天。對照組：奧沙利鉑化療,不聯(lián)合任何改善神經(jīng)毒性的藥物(維生素B12、甲鈷胺、中藥等)。1個月后觀察神經(jīng)毒性發(fā)生情況。

1.3 評價標準

神經(jīng)毒性采用1992年Levi 標準分級，記錄各階段末梢神經(jīng)毒性的發(fā)生和程度。0級：無感覺異常；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍(遇冷引起)，7天內完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內不能完全消退；4級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行系統(tǒng)分析，發(fā)生率比較采用χ2檢驗，平均持續(xù)時間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 神經(jīng)毒性發(fā)生情況

58例患者神經(jīng)毒性的總發(fā)生率為60.34%，其中治療組共發(fā)生13例，發(fā)生率為46.43%；對照組共發(fā)生22例，發(fā)生率為73.33%。周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.381，P=0.036)。神經(jīng)毒性平均持續(xù)時間治療組和對照組分別為(4.03±5.24)天和(7.93±7.86)天，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.204，P=0.03)。見表1。

表1 2組神經(jīng)毒性發(fā)生情況 (例，%)

組別例數(shù)神經(jīng)毒性分級0級1級2級3級4級治療組2815(53.57)7(25.00)5(17.86)1(3.57)0(0)對照組308(26.67)11(36.67)9(30.00)2(6.67)0(0)

2.2 安全性評價

腺苷鈷胺沒有明顯的不良反應。本研究28例治療組中只有2例患者有注射部位的疼痛，出現(xiàn)小硬結，經(jīng)過熱敷護理后完全消退，無任何后遺癥。

3 討論

目前奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生機制尚未明確。Holmes等[3]提出，鉑引起的神經(jīng)毒性是由于其在外周神經(jīng)系統(tǒng)蓄積所致，主要的損傷部位可能在脊髓背根中心神經(jīng)元，這與鉑中毒的蓄積研究相一致。另外有研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑引起的1種突出表現(xiàn)是傳導亢進的感覺-運動神經(jīng)癥狀，其導致1種混合動作電位幅度和時程的增加，是通過代謝產物草酸鹽對鈣離子的螯合作用來改變神經(jīng)元的電壓依賴的鈉離子通道，從而延長了外周神經(jīng)的不應期[4]。因此根據(jù)不同的發(fā)生機制，臨床上出現(xiàn)了較多防治方法[5]。除了一般護理方面包括告知患者保暖的重要性，用溫開水刷牙，漱口、沐浴均用熱水，飲食溫軟；化療當天開始戴手套，以免接觸金屬器物有冷感而加重肢端麻木；嚴格控制輸液速度和盡量選擇中心靜脈輸注藥物，重視健康教育，落實各項護理措施，出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性癥狀要積極給予對癥處理[6-7]。藥物方面臨床上應用較多的有谷胱甘肽[8]以及鈣鎂合劑[9]，鈉離子通道阻滯劑[10]，促紅細胞生成素[11]等。另外祖國醫(yī)學防治對化療后神經(jīng)毒性的研究也取得了一定的成就[12-13]。然而這些都沒有顯著的療效。

腺苷鈷胺，又稱腺苷輔酶維生素B12，是維生素B12的活性輔酶形式之一，能抑制神經(jīng)髓鞘異常脂肪合成，阻斷神經(jīng)纖維脫髓鞘的發(fā)生和發(fā)展，修復受損神經(jīng)，促進三大物質代謝，維護細胞正常功能，使谷光甘肽含量正?；?，保護神經(jīng)細胞，參與血紅素合成。因此腺苷鈷胺在應用初期主要用于治療貧血，隨著應用范圍不斷擴大，逐漸用于多發(fā)性神經(jīng)炎、末梢神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛及糖尿病周圍神經(jīng)病變等。但臨床上針對化療所致的神經(jīng)毒性應用腺苷鈷胺十分少見。針對腺苷鈷胺對神經(jīng)的保護、修復作用，本研究除了一般護理外，用腺苷鈷胺治療奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性取得了較好的療效。

因此，腺苷鈷胺治療奧沙利鉑產生的神經(jīng)毒性療效較好，且安全性較高，同時因其可改善腫瘤患者的貧血，提高了腫瘤患者的生活質量，所以值得在臨床上推廣。

[1] Wilson RH，Lehky T，Thomas RR，et al.Acute oxaliplatin induced peripheral nerve Hyperexcitability〔J〕.Clin Oncol，2002，20(7)：1767-1774.

[2] 黃彩萍，林朝春，葉珠賽.奧沙利鉑治療消化道腫瘤的臨床觀察與護理〔J〕.實用腫瘤學雜志，2008，22(1)：55-56.

[3] Holmes J,Stanko J,Varchenko M,et al.Comparative neurotoxici-ty of oxaliplatin，cisplatin,and ormaplatin in a Wistar rat mode1〔J〕.Toxicol Sci,1998,46(2):342-351.

[4] 李明穎，徐建明，宋三泰.奧沙利鉑的神經(jīng)毒性機理與防治方法研究進展〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2006，86(19)：1365-1367.

[5] 趙國光，何友兼.草酸鉑的神經(jīng)毒性及其預防和治療〔J〕.實用癌癥雜志，2005,20(6)：668-672.

[6] 王 艷，黎 貴，張淑香，等.消化道腫瘤患者應用奧沙利鉑引起周圍神經(jīng)毒性的護理進展〔J〕.中國腫瘤臨床與康復，2012，19(5)：475-476.

[7] 俞春娣.奧沙利鉑化療致病人神經(jīng)毒性反應的護理〔J〕.護理學雜志，2004，19(5)：71.

[8] Cascinu S，Catalano V，Cordella L，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer：a random ized，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.J Clin Oncol,2002，20(16)：3478-3483.

[9] Ao R，Wang YH，Li RW，et al.Effects of calcium and magnesium on acute and chronic neurotoxicity caused by oxaliplatin：A meta-analysis〔J〕.Exp Ther Med，2012,4(5):933-937.

[10] Eckel F，Schmelz R，Adelsberger H，et al.Prevention of oxaliplatin-induced neuropathy by carbamazepine.A pilot study〔J〕.Dtsch Med Wochenschr，2002，127 (3)：78-82.

[11] Beijers AJ，Jongen JL，Vreugdenhil G.Chemotherapy-induced neurotoxicity:the value of neuroprotective strategies〔J〕.Neth J Med,2012,70(1):18-25.

[12] Xu WR，Hua BJ，Hou W，et al.Clinical randomized controlled study on acupuncture for treatment of peripheral neuropathy induced by chemotherapeutic drugs〔J〕.Zhongguo Zhen Jiu,2010,30(6):457-460.

[13] 閻麗珠,周 潔.益氣溫陽活血法治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性42例〔J〕.世界中西醫(yī)結合雜志，2007,2(5)：287-290.