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    培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非鱗狀NSCLC的療效分析

    2014-09-13 05:50:24徐瀚峰張全安
    實(shí)用癌癥雜志 2014年3期
    關(guān)鍵詞:培美奈達(dá)曲塞

    朱 方 徐瀚峰 鄭 勤 張全安

    目前我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升,嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 約占肺癌的75%~80%.而70%~80%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已屬晚期(Ⅲb-Ⅳ期)[1]。ASCO和NCCN指南已經(jīng)將含鉑的聯(lián)合化療方案一線和二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌作為標(biāo)準(zhǔn)方案,而對(duì)于非鱗癌,培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)是理想的選擇[2-3]。培美曲塞是1種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物,作用于葉酸依賴(lài)性代謝途徑中的多個(gè)酶,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。自2006年1月至2011年12月,我們應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌共82例,現(xiàn)就其療效及安全性作一回顧性分析。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    我院晚期肺癌82例,其中男性52例,女性30例,年齡30~79歲,中位年齡60歲。均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診,其中腺癌62例,大細(xì)胞癌19例,非特異性癌1例;根據(jù)國(guó)際TNM分期:ⅢB期34例,Ⅳ期48例;全部患者的行為狀態(tài)Karnofsky記分均≥60分。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果基本正常,影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。A組36例患者,一線采用培美曲塞(PEM)聯(lián)合奈達(dá)鉑化療; B組46例患者,為一線治療進(jìn)展后患者,方案同上。

    1.2 治療方法

    培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中,靜脈滴注10~15 min,第1天;奈達(dá)鉑80 mg/m2加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注,第2天;每21天為1個(gè)周期。化療期間給予5-羥色胺-3受體拮抗劑止吐。化療前及化療中復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能,必要時(shí)給予G-CSF治療骨髓抑制,每個(gè)患者至少化療2個(gè)周期。化療2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。病情進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用則終止治療。

    不良反應(yīng)的防治:采用深靜脈置管或經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管防治外周靜脈炎?;熐俺R?guī)應(yīng)用止吐藥,口服地塞米松、葉酸,肌注維生素B12預(yù)處理。每周至少?gòu)?fù)查血常規(guī)2次,每個(gè)周期前后復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。出現(xiàn)骨髓抑制者給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)對(duì)癥處理。

    1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    近期療效評(píng)價(jià):按照2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD);CR+PR為有效率(RR),CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。

    遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià):中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)、1年生存率。

    不良反應(yīng)評(píng)價(jià):不良反應(yīng)按2000年的RECIST標(biāo)準(zhǔn)制訂的抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0~I(xiàn)V度。

    2 結(jié)果

    2.1 近期療效

    每例患者完成2~8個(gè)周期的化療,共246個(gè)周期,平均治療3個(gè)周期,均可評(píng)價(jià)療效。82例患者,完全緩解1例(1.22%),部分緩解 17例(20.73%),穩(wěn)定25例(30.49%),進(jìn)展39例(47.56%),總有效率為21.95% ,疾病控制率為52.44%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為10.3個(gè)月。1年生存率為75.61%。其中A組初治患者共36例,完全緩解1例(2.78%),部分緩解 8例(22.22%),穩(wěn)定12例(33.33%),進(jìn)展15例(41.67%),有效率為25.00% ,疾病控制率為58.33%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月,1年生存率為77.78%。B組復(fù)治患者共46例,完全緩解0例,部分緩解9例(19.57%),穩(wěn)定13例(28.26%),進(jìn)展24例(52.17%),有效率為19.57%,疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.3個(gè)月,1年生存率為73.91%。KPS評(píng)分平均提高了20分,咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血、聲嘶等癥狀改善率為10%~45%。治療有效病例中位生存期顯著好于無(wú)效病例(P<0.05)。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮膚毒性,肝腎功能損害等,無(wú)治療相關(guān)性死亡者,見(jiàn)表1。

    表1 82例NSCLC患者的近期療效/例

    A組為一線治療患者;B組為二線治療患者。

    2.2 生活質(zhì)量

    化療后Karnofsky評(píng)分43例(52.44%)改善,穩(wěn)定31例(37.80%),評(píng)分下降8例(9.76%)。

    2.3 遠(yuǎn)期療效

    中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為10.3個(gè)月。1年生存率為75.61%。A組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月,1年生存率為77.78%。B組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.3個(gè)月,1年生存率為73.91%。

    2.4 不良反應(yīng)

    不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,胃腸道反應(yīng),皮膚毒性反應(yīng),四肢關(guān)節(jié)疼痛和過(guò)敏反應(yīng)等,出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞減少患者18例( 21.95%),Ⅲ~Ⅳ度血小板減少患者6例(7.32%),Ⅲ~Ⅳ度惡心嘔吐患者4例(4.88%),未出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度的皮膚毒性反應(yīng)、乏力或過(guò)敏反應(yīng),具體見(jiàn)表2。

    表2 82例患者不良反應(yīng)情況(例,%)

    3 討論

    非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是化療相對(duì)不敏感的腫瘤,晚期患者往往病情較重,一般狀態(tài)較差,姑息性化療的主要目的是控制癥狀,提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期,所以尋找高效低毒的化療藥物及更適合于晚期患者的個(gè)體化化療方案一直是被關(guān)注的課題之一。培美曲塞是1種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑,通過(guò)還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后,在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化為有活性的多聚谷氨酸鹽。培美曲塞的多聚谷氨酸鹽對(duì)多個(gè)葉酸依賴(lài)酶有很強(qiáng)的抑制作用,包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶(AICARFT),可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成,從而起到抗腫瘤的作用[5]。鉑類(lèi)化合物奈達(dá)鉑是新一代鉑類(lèi)抗癌藥物,通過(guò)與癌細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合,阻礙DNA的復(fù)制,從而發(fā)揮抗腫瘤作用,其抗癌機(jī)制與順鉑相同,但水溶性約是順鉑的10倍與順鉑(DDP)相比,具有腎毒性、胃腸道反應(yīng)低,與其他鉑類(lèi)藥物無(wú)完全交叉耐藥性、使用方便、不需水化等優(yōu)點(diǎn)[6]。體外非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株上也證實(shí)奈達(dá)鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株療效高于 或等于順鉑,明顯高于卡鉑[7],與順鉑、卡鉑部分無(wú)交叉耐藥,而胃腸道反應(yīng)、腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性等毒副作用發(fā)生率低于順鉑,是非小細(xì)胞肺癌化療的基礎(chǔ)藥物。

    在本次回顧性臨床分析中, 82 例患者近期DCR為52.44%,中位TTP為10.3個(gè)月,1年生存率為75.61%;A組初治患者有效率為25.00% ,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)為11.6個(gè)月。B組復(fù)治患者有效率為19.57% ,疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):9.3個(gè)月,兩組RR及mTTP比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,A組優(yōu)于B組(P<0.05);腺癌有效率為22.58%(14/62),大細(xì)胞癌有效率為21.05%(4/19);ⅢB期有效率為29.41%(10/34),Ⅳ期有效率為16.67%(8/48)。近期療效與文獻(xiàn)報(bào)道相近,但遠(yuǎn)期療效略高于文獻(xiàn)報(bào)道[8]。

    在生活質(zhì)量(QOL)和肺癌相關(guān)癥狀緩解方面,培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑一線或二線治療晚期非鱗狀NSCLC,在生活質(zhì)量改善和肺癌相關(guān)癥狀緩解上都是一個(gè)理想的選擇。本組82例患者KPS評(píng)分平均提高了20分,咳嗽呼吸困難胸痛咯血聲嘶等癥狀改善率為10%~45%。

    不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),其次為皮膚毒性反應(yīng)、疲乏、惡心嘔吐和過(guò)敏反應(yīng)。本組82例患者平均治療3個(gè)周期,白細(xì)胞、血小板下降發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的相近,胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)、疲乏、惡心嘔吐和過(guò)敏反應(yīng)較文獻(xiàn)報(bào)道的稍低[8],可能與我們加強(qiáng)不良反應(yīng)防治有關(guān)??傮w來(lái)說(shuō),患者可以耐受培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療。

    綜上所述,培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑是治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌安全有效的一線和二線化療方案之一,可以推薦在臨床使用。

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