谷氨酰胺對(duì)晚期胃癌患者化療期間免疫功能及胃腸道反應(yīng)的影響

王曉青 王大中

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，對(duì)已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的患者，放療聯(lián)合化療是治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[1]。但同步放化療常引起較嚴(yán)重的毒副作用，甚至有部分患者無(wú)法耐受副作用而退出治療，影響了療效和生存率。我科采用谷氨酰胺腸外營(yíng)養(yǎng)在降低同步放化療患者不良反應(yīng)，提高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，改善免疫力方面取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2013年3月在我科治療的晚期胃癌患者為研究對(duì)象。入選患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃腺癌，至少有1項(xiàng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有可測(cè)量的病灶，且直徑超過(guò)10 mm，臨床分期為ⅢB～Ⅳ期，未合并嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等重要臟器功能衰竭，ECOG評(píng)分在0～2 分之間，卡氏評(píng)分超過(guò)70分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組(n=25)和對(duì)照組(n=26)。觀察組男性18例，女性7例，年齡42～70歲，平均(49.2±6.5)歲；臨床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期8例；腫瘤位于賁門12例，胃體13例；高～中分化8例，低分化13例，未分化4例；ECOG評(píng)分0分2例，1分19例，2分4例。對(duì)照組男性19例，女性7例，年齡44～72歲，平均(51.0±7.2)歲；臨床分期：ⅢB期19例，Ⅳ期7例；腫瘤位于賁門14例，胃體12例；高～中分化9例，低分化12例，未分化5例；ECOG評(píng)分0分2例，1分18例，2分6例。

1.2 治療方法

2組患者均接受奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案化療，第1天奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，第1～14天卡培他濱 1 000 mg/m2，口服，2次/天。21 d為1個(gè)化療周期，共接受 6個(gè)周期化療。2組患者均在放化療前7天給予中心靜脈置管腸外營(yíng)養(yǎng)支持。所有患者研究期間為避免飲食差異造成研究偏倚飲食指導(dǎo)由專人負(fù)責(zé)，總熱量為104.5 kJ·kg-1·d-1，主要由葡萄糖、20%脂肪乳提供，糖脂比例約為 6∶4，總氮量為0.2 g·kg-1·d-1，熱氮比約為 522 kJ∶1 g。糖、脂、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)、維生素等混合后入3 L袋輸注。觀察組另加入 Ala-Gln 注射液 0.4 g·kg-1·d-1，治療期間每周復(fù)查 1 次血常規(guī)，對(duì)不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療。

1.3 研究方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較2組患者化療效果，治療前后IgG、IgM、IgA水平變化、胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率，記錄2組患者中斷治療情況。分別于化療前 1 天、腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束時(shí)抽取肘靜脈血，根據(jù)血清免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM水平評(píng)價(jià)免疫功能?；熃Y(jié)束2個(gè)月后進(jìn)行影像學(xué)檢查，根據(jù)瘤體大小評(píng)估化療效果。不良反應(yīng)按照NCI常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[2]，記錄Ⅲ、Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低、手足綜合征等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者同步放化療完成情況的比較

對(duì)照組 20例患者完成化療，6例因副作用難以耐受等原因中斷，完成率為 76.9%(20/26)；觀察組 24 例患者完成同步放化療，1例中斷，完成率為96.0%(24/25)；觀察組治療完成率顯著高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪至治療結(jié)束后 2個(gè)月，按照影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估，觀察組和對(duì)照組的CR、PR分別為8.0%(2/25)、40.0%(10/25)和 3.8%(1/26)、30.8%(8/26)，觀察組CR、PR稍高于對(duì)照組，但組間差異較小，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者腸外營(yíng)養(yǎng)期間免疫指標(biāo)的變化

2組患者腸外營(yíng)養(yǎng)前IgG、IgM、IgA無(wú)顯著差異，營(yíng)養(yǎng)7 d后，觀察組和對(duì)照組IgG、IgM、IgA均有不同程度的下降，但觀察組上述指標(biāo)高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者化療前后免疫指標(biāo)的變化

注：*為與對(duì)照組治療后比較，P<0.05。

2.3 2組患者化療期間Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組Ⅲ、Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而2組白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低、手足綜合征無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者化療期間Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率的比較/例

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討論

晚期胃癌患者本身伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，加之化療可影響正常組織和器官的功能，進(jìn)一步加重了患者營(yíng)養(yǎng)不良及免疫功能低下的狀況。因此，化療期間營(yíng)養(yǎng)支持具有重要的臨床意義。通過(guò)腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)補(bǔ)充各營(yíng)養(yǎng)要素可在一定程度上緩解營(yíng)養(yǎng)不良狀況?；熆梢饜盒摹I吐、腹瀉，甚至胃腸道黏膜出血、脫落、壞死，晚期胃癌患者往往難以耐受而中斷治療[3-4]。本次研究中對(duì)照組化療完成率為 76.9%(20/26)，觀察為 96.0%，觀察組治療完成率顯著高于對(duì)照組，提示腸外營(yíng)養(yǎng)中添加谷氨酰胺(Glutamine，Gln)可提高患者化療耐受性，降低化療中斷率。受本次研究樣本量較少、且晚期胃癌臨床療效較低等因素的限制，2組患者CR、PR無(wú)明顯差異，提高患者治療完成率能否改善晚期胃癌的預(yù)后尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究論證。

Gln屬于非必需氨基酸，體內(nèi)含量豐富，在營(yíng)養(yǎng)代謝過(guò)程中具有多重作用[5]：①胃腸道黏膜上皮細(xì)胞能量代謝物，Gln可促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，合成谷胱甘肽(GSH)，維持胃腸道黏膜屏障的完整，避免腸道細(xì)菌易位[6]；②作為細(xì)胞內(nèi)氨基酸、堿基、核酸等代謝產(chǎn)物的中間體，在危重癥狀態(tài)下可糾正負(fù)氮平衡，提高體內(nèi)蛋白質(zhì)水平；③能增加機(jī)體免疫功能，增加細(xì)胞免疫和體液免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，晚期胃腸道腫瘤患者分解代謝亢進(jìn)，加之同步放化療引起的黏膜水腫等原因攝入不足，內(nèi)源性合成 Gln 無(wú)法滿足機(jī)體需求。Yeh 等[7]發(fā)現(xiàn)胃腸道術(shù)后患者多因 Gln 缺乏而加重營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能降低。體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)腫瘤患者體內(nèi)的Gln代謝處于失衡狀態(tài)，肝臟、骨骼肌中大量Gln被腫瘤細(xì)胞攝取，從而造成胃腸道黏膜完整性、免疫功能受損，進(jìn)一步發(fā)展為惡病質(zhì)[8]。本研究中2組患者腸外營(yíng)養(yǎng)前IgG、IgM、IgA無(wú)顯著差異，同步放化療期間接受腸外營(yíng)養(yǎng)7d，雖然觀察組和對(duì)照組IgG、IgM、IgA均下降，但觀察組上述指標(biāo)高于對(duì)照組，提示添加Gln的腸外營(yíng)養(yǎng)可降低同步放化療引起的免疫功能受損。

我們對(duì)比2組患者治療期間不良反應(yīng)，觀察組Ⅲ、Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，而2組白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低、手足綜合征無(wú)顯著差異，提示腸外營(yíng)養(yǎng)添加 Gln對(duì)同步放化療期間引起的胃腸黏膜損傷有修復(fù)效果。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)添加Gln的腸外營(yíng)養(yǎng)支持可減輕化療引起的口腔黏膜炎和遲發(fā)性腹瀉等并發(fā)癥[9]。腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充谷氨酰胺可降低維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)，維持分泌性免疫球蛋白的水平，提高患者的治療依從性。本次研究采用的腸外營(yíng)養(yǎng)支持屬于短期應(yīng)用，體外實(shí)驗(yàn)也已證實(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)并不會(huì)加速腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]，臨床使用安全性較高。因此，胃癌晚期患者同步放化療期間可給予添加谷氨酰胺的腸外營(yíng)養(yǎng)支持，提高治療依從性，降低胃腸道反應(yīng)并提高免疫功能，改善晚期癌癥患者的生存質(zhì)量。

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