伏立康唑治療高齡肺真菌感染患者療效和肝毒性分析

南會(huì)蘭 張 蘊(yùn) 王麗莉 諸葛欣 肖廣輝 陳寶元

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院老年病研究所，天津 300052)

伏立康唑具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)，對念珠菌屬具有廣譜活性，對曲霉菌屬真菌有殺菌作用。文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑的不良反應(yīng)主要集中于肝毒性和視覺異?！?〕。伏立康唑的臨床試驗(yàn)主要針對血液病、免疫功能缺陷、器官移植術(shù)后等成年及兒童患者〔1～4〕，高齡老年患者因?yàn)樯硇云鞴俟δ芡俗?、基礎(chǔ)病及并發(fā)癥多等病情復(fù)雜，病死率高，臨床用藥療效及安全性尤為重要。因此，本文分析應(yīng)用伏立康唑治療侵襲性肺部真菌感染患者的療效。

1 資料與方法

1.1入選對象 2008年1月至2013年1月使用伏立康唑的老年住院患者38例，其中男33例，女5例，中位年齡88(78～97)歲。參照2008年歐洲癌癥研究和治療組織和霉菌研究小組(EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌感染(IFI)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，診斷情況為確診1例(血培養(yǎng)陽性)，臨床診斷23例，擬診14例。應(yīng)用伏立康唑前急性生理與慢性健康評分(APACHE)Ⅱ評分中位數(shù)16(6～35)分。并發(fā)惡性腫瘤8例、腎功能不全8例、2型糖尿病9例、氣管插管或切開13例、慢性阻塞性肺病16例、中心靜脈置管23例、胃腸外營養(yǎng)23例。

1.2檢出真菌情況 檢出真菌23例，1例為血培養(yǎng)白色念珠菌；其余均為痰培養(yǎng)：分別為白色念珠菌11例，曲霉菌4例，熱帶假絲酵母菌4例，近平滑假絲酵母菌2例，季也蒙假絲酵母菌1例。同時(shí)檢出細(xì)菌25例，其中G-桿菌感染20例，主要為綠膿桿菌、鮑曼不動(dòng)、肺炎克雷伯桿菌；G+球菌感染5例，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2例，甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌1例，表皮葡萄球菌2例。

1.3影像表現(xiàn) 無明顯特異影像學(xué)表現(xiàn)，胸部X線或CT主要表現(xiàn)為磨玻璃密度、斑片影、實(shí)變影及胸腔積液等，未見曲菌球、新月征等典型表現(xiàn)。

1.4相關(guān)治療 38例患者均曾接受過廣譜抗生素治療，以美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦鈉為主；8例近3 w內(nèi)用過較大劑量糖皮質(zhì)激素。10例應(yīng)用過其他抗真菌藥物后療效不佳或不能耐受，才開始應(yīng)用伏立康唑，分別為：①氟康唑8例，療效不佳；②伊曲康唑1例，療效不佳；③卡泊芬凈1例，因白細(xì)胞減少換藥。

1.5用藥方法 12例全程靜脈用藥，首日給予負(fù)荷劑量(6 mg/kg)靜脈滴注，每12 h應(yīng)用1次(q 12 h)，用藥24 h后改為維持劑量(4 mg/kg)，q 12 h。6例起始即口服，200 mg，q 12 h。20例靜脈滴注給藥后據(jù)病情改為口服序貫治療。全組靜脈用藥的中位時(shí)間為12(4～28)d；口服給藥中位時(shí)間13(11～22)d；序貫治療總療程中位時(shí)間為28(18～50)d。觀察患者癥狀、體征變化，治療過程中每周測一次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及1-3-β-D-葡萄糖檢測(G試驗(yàn))并留取血、痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。

1.6療效 評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國家衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，以痊愈、顯效、進(jìn)步、無效( 死亡) 判斷療效，痊愈率與顯效率之和為總有效率。伏立康唑治療后，痊愈11例，顯效12例，進(jìn)步9例，無效6例(均死亡)，治療總有效率為60.5%。均有不同程度發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.5℃～39.2℃，退熱天數(shù)為(6.0±3.0) d，治療后4～8 d咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀改善，肺內(nèi)干濕啰音減少，影像表現(xiàn)支持。G試驗(yàn)陽性者26例，治療后數(shù)值下降或轉(zhuǎn)陰性者18例，治療后仍為陽性或更高者8例。5例治療前后始終陰性。

1.7肝毒性反應(yīng) 患者肝功能指標(biāo)若>3倍正常上限值和>5倍基線值視為出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)。原無肝功異常者8例；有輕度肝功異?；A(chǔ)者3例。肝功能異常主要表現(xiàn)為天門冬氮酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高，尤以GGT為主，可達(dá)基礎(chǔ)值的25倍，AST、ALP升高約2～5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)無明顯異常。其中9例患者無膽紅素升高，其余2例中1例為原合并黃疸患者用藥后黃疸輕度加重，1例用藥后出現(xiàn)輕度黃疸。肝酶達(dá)峰時(shí)間主要在用藥1～2 w。3例患者因肝毒性反應(yīng)停藥，經(jīng)保肝治療后4 w內(nèi)漸恢復(fù)至基線水平；其余8例保肝及對癥支持治療同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用伏立康唑，肝功能無進(jìn)一步惡化，停藥后4例存活患者肝功能逐漸恢復(fù)至基線水平。5例用藥前合并有肝功能輕度異?；颊撸盟幒鬅o進(jìn)一步惡化。見表1。

表1 肝毒性反應(yīng)情況

2 討 論

高齡患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，各臟器功能潛在降低，臨床情況相對復(fù)雜。糖尿病、惡性腫瘤、營養(yǎng)狀況差、入住重癥監(jiān)護(hù)病房及各種體內(nèi)導(dǎo)管的植入等因素使其免疫功能低下，導(dǎo)致侵襲性真菌感染逐漸增多，并且病死率高較難獲得微生物學(xué)資料是這類患者真菌感染的主要臨床特點(diǎn)之一。表現(xiàn)在真菌感染病原體培養(yǎng)陽性率不高，有創(chuàng)檢查難以實(shí)施或封閉無菌腔體液標(biāo)本(如血液、胸水等)真菌培養(yǎng)陽性者少。多數(shù)情況下只能根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或典型的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行判斷，這就決定了抗真菌治療絕大多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性治療。經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇必須考慮所用藥物的有效性、安全性、藥物之間的相互作用和治療費(fèi)用等。目前治療侵襲性真菌感染的藥物主要有三唑類如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑；多烯類如兩性霉素B；棘白菌素類如卡泊芬凈等。其中氟康唑?qū)η咕澳承┠钪榫鷮贌o抗菌活性，對白色念珠菌耐藥率呈增高趨勢，本組8例先期應(yīng)用氟康唑病人均無效，其中5例為白色念珠菌。伏立康唑?qū)俚诙铣傻姆颠蜓苌?，對各種酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性。

多中心、隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對非白細(xì)胞減少的念珠菌血癥病人，伏立康唑與二性霉素B療效相當(dāng)，且更少的毒副作用及腎毒性反應(yīng)〔6〕。伏立康唑應(yīng)用于血液病患者干細(xì)胞移植后預(yù)防侵襲性真菌感染，效果良好而且具有良好的耐受性〔7〕。Jacobs等〔8〕觀察113例成人急性侵襲性真菌病患者應(yīng)用伏立康唑后有良好療效(58.3%)，耐受良好。本組病例提示伏立康唑?qū)τ诶夏攴尾空婢腥静∪擞休^高療效，且起效較快，用藥第四天咳嗽、咳痰等癥狀開始好轉(zhuǎn)，6 d左右退熱，與成人組研究結(jié)果一致〔8〕。

Somchit等〔9〕大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射大劑量伏立康唑并不會(huì)引起明顯的肝腎毒性。有Meta分析顯示伏立康唑較氟康唑肝毒性反應(yīng)為多(20%)，但一般并不致停藥〔2〕。

本研究參考多項(xiàng)國外研究，將發(fā)生肝毒性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)判定為ALT、AST、ALP、GGT、TBIL>3倍正常上限值和>5倍基礎(chǔ)值〔1，10〕。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)本研究發(fā)生肝毒性反應(yīng)為28.9%(11/38)，與普通成年人(20%)相比肝毒性發(fā)生比例升高〔2〕。本研究結(jié)果提示伏立康唑應(yīng)用于高齡老年患者應(yīng)密切監(jiān)測肝功能情況。

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