天花粉蛋白與甲氨蝶呤治療子宮瘢痕妊娠的療效比較的多中心研究

石瑩，廖予妹，王茹娜，洪穎

（1.信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南信陽464000；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州450000；3.駐馬店市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南駐馬店463000；4.南京市鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京210000）

天花粉蛋白與甲氨蝶呤治療子宮瘢痕妊娠的療效比較的多中心研究

石瑩1，廖予妹2Δ，王茹娜3，洪穎4

（1.信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南信陽464000；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州450000；3.駐馬店市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南駐馬店463000；4.南京市鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京210000）

目的通過多中心研究探索天花粉蛋白與甲氨蝶呤對于子宮瘢痕妊娠的治療效果。方法選取信陽市中心醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院、駐馬店市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的子宮瘢痕妊娠患者共90例，采用隨機數(shù)字表將其分為2組。對照組45例，給予甲氨蝶呤臀部肌注射，一次50mg，并空腹服用米非司酮50 mg，2次/天，1周為1個療程；實驗組45例，予天花粉蛋白，肌肉注射1.2mg/次，2次/天，同時口服布洛芬，0.6 g/d，1周為1個療程。1個療程結(jié)束后，對比治療前后2組患者血清中孕酮、β-HCG水平，及患者用藥后產(chǎn)生的副反應(yīng)。結(jié)果治療后孕酮水平均明顯降低，且實驗組血清中的孕酮水平較對照組降低顯著，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）。治療后血清β-HCG水平明顯降低，且實驗組血清中的β-HCG水平降低顯著，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）?；颊吒狈磻?yīng)比較中，實驗組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）。結(jié)論對于治療子宮瘢痕妊娠，天花粉蛋白和甲氨蝶呤都有一定療效，但天花粉蛋白對于降低血清中孕酮、β-HCG水平較甲氨蝶呤效果更加顯著，用藥之后天花粉蛋白組的副反應(yīng)率低。

子宮瘢痕妊娠；天花粉蛋白；甲氨蝶呤；多中心研究；β-HCG；孕酮；副反應(yīng)

子宮瘢痕妊娠（uterine scar pregnancy，CSP）是指曾進行過剖宮產(chǎn)的女性患者再次妊娠，孕囊著床于剖宮產(chǎn)切口瘢痕處的一種特殊異位妊娠，由于瘢痕處纖維組織過多，子宮肌層較為薄弱，易導(dǎo)致諸如大出血、子宮破裂等嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚則危及患者的生命。近年來，隨著人們醫(yī)療觀念的改變，剖宮產(chǎn)這一減輕孕婦痛苦的分娩方式得到了更廣泛的臨床應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計［1-2］，在我國多家醫(yī)院的剖宮產(chǎn)分娩率達到了85%以上，這也直接導(dǎo)致了子宮瘢痕妊娠的發(fā)生率過高，已達到全部異位妊娠總數(shù)的6.1%，并有逐年上升趨勢，對孕婦的生命安全造成了巨大威脅。就此，許多專家和學(xué)者對于安全治療子宮瘢痕妊娠問題進行了深入的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)［3-5］，天花粉蛋白作為我國傳統(tǒng)的中藥制劑，具有破壞合體滋養(yǎng)層細胞的特點，導(dǎo)致胚胎的血液循環(huán)受阻，減少對于異位妊娠胚胎的氧供、血供，進而起到延緩胚胎發(fā)育，并逐漸吸收的作用。甲氨蝶呤作為一種敏感性極強的化療藥物，同樣作用于滋養(yǎng)細胞，其可抑制四氫葉酸的合成，對滋養(yǎng)細胞的DNA形成干擾，從而導(dǎo)致其死亡，進而達到殺滅胚胎的目的。為了進一步探究2種藥物對于子宮瘢痕妊娠的治療效果，筆者通過對既往文獻的分析研究，結(jié)合臨床實踐，對90例確診為子宮瘢痕妊娠患者進行了相關(guān)研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取信陽市中心醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院、駐馬店市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的子宮瘢痕妊娠患者共90例，信陽市中心醫(yī)院33例，平均年齡（26.9±3.5）歲，平均停經(jīng)（41.9±10.2）d，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院29例，平均年齡（27.6 ±2.8）歲，駐馬店市中心醫(yī)院28例，平均年齡（28.0±2.1）歲，平均停經(jīng)（42.2±9.6）d。采用隨機數(shù)字表法將其分為2組。2組患者年齡、孕史、停經(jīng)天數(shù)等一般資料相仿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 2組患者一般資料情況Tab.1 General information of two groups

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕妊娠診斷與治療指南2014第一版》［6］，經(jīng)陰道超聲檢查等實驗室檢查手段，確診為子宮瘢痕妊娠患者，共90例；平均年齡（27.8±3.2）歲；無肝、脾、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變；患者意識清醒，自愿參與本次實驗；患者及家屬簽署知情同意書；本次實驗經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱硇〗M全程監(jiān)督。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕妊娠診斷與治療指南2014第一版》［6］，年齡超過45周歲，心、肺嚴(yán)重病變；惡性腫瘤；2個月來發(fā)生過嚴(yán)重出血性疾病的患者；神志異常；患者及家屬不愿參與本次實驗。

1.4 方法 2組患者治療前后，分別采取晨起靜脈血5mL，3 000 r/min離心10 min，靜置，提取上層澄清血清，放入-78℃保溫箱，備用。

對照組患者予以甲氨蝶呤［澳大利亞Pfizer（Perth）Pty Limited，H20090207］臀部肌注射50mg/次，并空腹服用米非司酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030673）50 mg，2次/天，1周為1個療程；實驗組患者用藥前進行皮試，（取0.1 mg/mL天花粉蛋白0.1mL皮試），若24 h內(nèi)無血壓、心率等因素的不良變化則確定其為陰性，無過敏反應(yīng)。予天花粉蛋白（上海金山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10870026），肌肉注射1.2 mg/次，2次/天，同時口服布洛芬，0.6 g/d，1周為1個療程。治療前后分別觀察患者血清中孕酮及β-HCG水平，及患者用藥后產(chǎn)生的副反應(yīng)。注意事項：用藥期間，需要嚴(yán)密觀察陰道流血、腹痛情況以及生命體征。同時禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒煙酒，保持患者情緒穩(wěn)定。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察患者治療前后的血清孕酮水平、血清β-HCG水平，及患者用藥后產(chǎn)生的肝功能損害、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等副反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)計量數(shù)據(jù)用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗，樣本率的比較采用卡方檢驗分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清孕酮水平變化情況比較 2組患者在治療后血清中的孕酮水平均有明顯的降低，且實驗組較對照組血清中的孕酮水平降低更明顯，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組患者治療前后血清孕酮水平變化情況比較（nmol/L）Tab.2 Comparison of serum progesterone level（nmol/L）

2.2 2組患者治療前后血清β-HCG水平變化情況比較 2組患者在治療后血清中的β-HCG水平均有明顯的降低，且實驗組較對照組血清中的β-HCG水平降低更明顯，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 2組患者治療前后血清β-HCG水平變化情況比較（ng/mL）Tab.3 Comparison ofβ-HCG（ng/mL）

2.3 2組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者經(jīng)治療，均有一定不良反應(yīng)發(fā)生，其中肝功能損害發(fā)生率，實驗組明顯低于對照組，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，實驗組明顯低于對照組，且實驗組未發(fā)生骨髓抑制的不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)發(fā)生率為0%，明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 2組患者治療后副反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Tab 4 Comparison of side effect［n（%）］

3 討論

隨著剖宮產(chǎn)技術(shù)在孕婦分娩過程中的大量使用，使子宮瘢痕妊娠發(fā)生率大大增加，由于該疾病嚴(yán)重威脅著孕婦的生命安全，越來越多的人開始對子宮瘢痕妊娠的預(yù)防和治療給予更多的關(guān)注。子宮瘢痕妊娠，是指受精卵著床于宮峽部的剖宮產(chǎn)瘢痕處，是一種特異性異位妊娠。由于該瘢痕處纖維組織較多，且肌壁較為薄弱，致使該妊娠極易引起大出血、子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。該疾病多發(fā)于育齡期婦女，多發(fā)于30歲左右青年女性、有停經(jīng)史［7］。少數(shù)患者出現(xiàn)以腹痛為主要臨床癥狀，或伴有輕微腹痛，約39%患者出現(xiàn)點滴狀陰道出血，或有嚴(yán)重者可出現(xiàn)大出血現(xiàn)象［8-9］，對孕婦的生命安全造成巨大威脅。為了預(yù)防和治療這一嚴(yán)重的異位妊娠，許多專家學(xué)者進行了大量的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)［10-12］，天花粉蛋白作為我國傳統(tǒng)的中藥制劑，具有損壞滋養(yǎng)層細胞的特點，抑制胚胎的血液循環(huán)，減少對胚胎的氧供、血供，進而起到抑制胚胎發(fā)育，并逐漸殺滅、吸收的作用。甲氨蝶呤作為一種敏感性極強的化療藥物，同樣作用于滋養(yǎng)細胞，其可減少四氫葉酸的合成，對滋養(yǎng)層細胞的DNA形成抑制，從而導(dǎo)致其損壞、裂解，進而達到殺滅異位妊娠胚胎的目的。為了進一步探究兩種藥物對于子宮瘢痕妊娠的治療效果，筆者通過對既往文獻的分析研究，結(jié)合臨床實踐，對收治的90例確診為子宮瘢痕妊娠患者，進行了相關(guān)研究。

本實驗中，2組患者在治療后血清中的孕酮水平均有明顯的降低，且實驗組血清中的孕酮水平較對照組降低更明顯，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），阿吉尼沙麥麥提等［13］對68例子宮瘢痕妊娠患者，使用天花粉蛋白和甲氨蝶呤，降低異位妊娠患者血清中孕酮的實驗中，證實了天花粉蛋白可更加快速、有效的降低異位妊娠患者的孕酮，與本實驗結(jié)果基本一致。2組患者在治療后血清中的β-HCG水平均有明顯的降低，且實驗組血清中的β-HCG水平較對照組降低更明顯，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），薛建芳等［14］在對42例子宮瘢痕妊娠患者，使用天花粉蛋白和甲氨蝶呤，降低異位妊娠患者血清中β-HCG的實驗中，證實了天花粉蛋白可更加快速、有效的降低異位妊娠患者的β-HCG，與本實驗結(jié)果基本一致。2組患者在用藥后均有患者發(fā)生副反應(yīng)，其中肝功能損害發(fā)生率，實驗組明顯低于對照組；胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，實驗組明顯低于對照組；且實驗組未發(fā)生骨髓抑制的副反應(yīng)，該副反應(yīng)發(fā)生率為0%，明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），陳勤等［15］在對74例異位妊娠患者使用天花粉蛋白和甲氨蝶呤的副反應(yīng)實驗中，使用天花粉蛋白的患者有極少部分出現(xiàn)了發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能損害等輕微副反應(yīng)，而使用甲氨蝶呤的患者則有多于使用天花粉蛋白的患者出現(xiàn)，惡心、嘔吐、肝功能損壞等副反應(yīng)，少部分患者出現(xiàn)骨髓抑制等嚴(yán)重副反應(yīng)，該結(jié)論與本實驗結(jié)果基本一致，進一步證明了本實驗結(jié)果的準(zhǔn)確、可信性。

綜上所述，天花粉蛋白和甲氨蝶呤對于治療子宮瘢痕妊娠都有一定療效，但天花粉蛋白降低血清中孕酮、β-HCG水平的能力顯著高于甲氨蝶呤，而用藥之后，甲氨蝶呤組的不良反應(yīng)發(fā)生率又遠高于天花粉蛋白組，同時還伴有一部分患者出現(xiàn)骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。由此可見，天花粉蛋白具有療效好、不良反應(yīng)小等多種優(yōu)勢，是保守治療子宮瘢痕妊娠的高效藥物，值得臨床廣泛使用。

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（編校：譚玲）

A multi-center study on effect of trichosanthin and methotrexate in treatment of uterine scar pregnancy

SHIYing1，LIAO Yu-mei2，WANG Ru-na3，HONG Ying4

（1.Department of Gynaecology and Obstetrics，Xinyang Central Hospital，Xinyang 464000，China；2.Department of Gynaecology and Obstetrics，The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China；3.Department of Gynecology and Obstetrics，Zhumadian Central Hospital，Zhumadian 463000，China；4.Department of Gynaecology and Obstetrics，Nanjing Drum Tower Hospital，Nanjing 210000，China）

ObjectiveTo compare effect of trichosanthin and methotrexate in the treatment of uterine scar pregnancy by a multi-center study.Methods90 uterine scar pregnancy patients were selected from department of obstetrics and gynecology，in xinyang central hospital，the second affiliated hospital of zhengzhou university，zhumadian central hospital，using random number table divided into 2 groups.The control group of 45 cases were treated by methotrexate，glutealmuscle injection，50mg one time，and tookmifepristone 50mg，two times a day，aweek for a course of treatment；45 cases in the experimental group，were treated with trichosanthin，intramuscular injection of1.2mg/time，two times a day，and oral administration of bloven，0.6 g/d，aweek for a course of treatment.The end ofa course of treatment，2 groups of patients before and after treatmentwere compared of the serum progesterone level，β-HCG，side reactions after treatment.ResultsAfter treatment，progesterone levels were significantly reduced，and the experimental group levelswere lower than the control group obviously，the difference has statistical significance（P＜0.05）.Serum-HCG level after the treatment significantly reduced，and the experimental group in serum-HCG levels were significantly lower，with statistical difference（P＜0.05）. Comparison of adverse reaction of the patients，the experimental group was obviously lower than control group，with statistically significant difference（P＜0.05）.ConclusionFor the treatment of uterine scar pregnancy，trichosanthin and methotrexate have certain effect，but trichosanthin could lower serum progesterone，β-HCG levelsmore significantly than methotrexate，trichosanthin group side reaction rate is low.

uterine scar pregnancy；radix trichosanthis protein；methotrexate；multi-center study；β-HCG；progesterone；adverse event

石瑩，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科疾病，E-mail：drshiying@126.com；廖予妹，通信作者，女，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：婦產(chǎn)科疾病，E-mail：drlaiymei@163.com。

R714

A

1005-1678(2014）07-0093-03

2008江蘇省衛(wèi)生廳項目（H200803）