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    塞來昔布膠囊溶出度測定方法的研究

    2014-09-10 01:01:52陳文靜王崇益
    淮陰工學院學報 2014年1期
    關鍵詞:塞來溶出度硫酸鈉

    滕 奇,陳文靜 ,王崇益

    (江蘇正大清江制藥有限公司,江蘇 淮安 223001)

    0 引言

    炎癥刺激可誘導環(huán)氧化酶- 2(COX- 2)生成,因而導致炎性前列腺素類物質的合成和聚積[1],尤其是前列腺素E2,可引起炎癥、水腫和疼痛[2]。塞來昔布是具有獨特作用機制的新一代化合物,即特異性抑制環(huán)氧化酶- 2,可通過抑制環(huán)氧化酶- 2阻止炎性前列腺素類物質的產生,達到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用[3]。塞來昔布由G.D. SEARLE(美國輝瑞Pfizer旗下)研發(fā),于1998年12月獲得FDA批準,商品名為Celebrex,國外許多臨床試驗證明對關節(jié)炎有良好的治療作用, 并可顯著減少胃腸道不良反應[4],無論是對于急性創(chuàng)傷外傷導致的急性疼痛, 還是外科手術后的止痛, 都是理想的鎮(zhèn)痛藥物[5],也可治療原發(fā)性痛經(PD)。其制劑批準的規(guī)格有四種:50mg、100mg、200mg和400mg。2000年8月,國家食品藥品監(jiān)督管理局批準G.D.SEARLE(輝瑞旗下)的塞來昔布膠囊進口,2011年,進口的塞來昔布膠囊年銷售額達人民幣5億元。

    本品在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亞砜中易溶,在水中幾乎不溶。目前關于塞來昔布的報道多見于臨床研究,也有少部分關于塞來昔布雜質含量檢測方面的報道發(fā)表[6-7],然而對塞來昔布膠囊溶出度的研究目前國內尚未見報道。本文通過對塞來昔布膠囊溶出度測定方法的研究,建立一種準確可靠、操作簡便的溶出度測定方法,以便更好的控制產品質量。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    溶出度儀:天大天發(fā)806型 液相色譜儀;Perkin Elmer;檢測器:Flexar UV/Vis可調波長檢測器;溶液輸送泵;Flexar四元泵

    色譜工作站:TotalChrom;色譜柱;Hedera C-8(5 μm, 4.6×250 mm)

    流動相:乙腈-0.5 %三乙胺溶液(用磷酸調節(jié)pH 7.0±0.1)(55:45)作為流動相; 柱溫:30℃

    檢測波長:256 nm;進樣量;20 μL

    1.2 藥品與試劑

    塞來昔布膠囊(批號120829、120830、120831,江蘇正大制藥有限公司提供 );塞來昔布對照品(U.S.Pharmacopeia The Stand of Quality);水為自制,乙腈為色譜純(美國天地公司);三乙胺(廣東光華化學廠有限公司);磷酸為分析純(美國天地公司);十二烷基硫酸鈉(南京化學試劑有限公司)

    2 方法學考察

    2.1 系統(tǒng)適用性實驗

    理論板數(shù)以塞來昔布峰計不低于2000,塞來昔布與相鄰色譜峰的分離度大于1.5。

    2.2 檢測波長的選擇

    本品的水溶液(含0.5%十二烷基硫酸鈉)按HPLC法在256 nm的波長處有強紫外吸收。故選擇256nm為溶出度的檢測波長。

    2.3 線性范圍

    取塞來昔布對照品適量,精密稱定,26.23mg置于25mL量瓶中,加流動相溶解并定溶至刻度,分別吸取0.6mL、0.8mL、1.0mL、1.2mL、1.5mL和2.0mL置10mL量瓶中加流動相至刻度。取各濃度的溶液,照HPLC法,分別在256nm波長處測定峰面積,求出回歸方程:

    Y= 57637371.26X-4487.66 r= 1.0000

    線性關系數(shù)據(jù)見表1,塞來昔布峰面積對濃度線性圖如圖1所示。

    表1 線性關系數(shù)據(jù)表

    圖1 塞來昔布線性

    實驗結果表明,在0.0624mg/mL~0.208mg/mL的質量濃度范圍內,峰面積對濃度線性關系良好。

    2.4 回收率試驗

    精密稱取處方中主藥量的80%、100%、120%和處方中的各輔料適量制成模擬膠囊劑,取模擬膠囊劑細粉適量(約相相當于含塞來昔布160mg、200mg和240mg各3份),精密稱定,分別置1000mL溶出杯中,以溶出介質溶解,過濾,吸取續(xù)濾液5mL至10mL量瓶中用流動稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液,另取塞來昔布對照品適量,加流動相溶解并稀釋制成每1mL含0.1mg的溶液作為對照品溶液,精密量取20ul注入液相色譜儀,并記錄色譜圖,計算回收率,結果見表2。

    表2 回收率試驗結果

    由表2中的結果可見,平均回收率為99.5%,RSD為0.39%,表明回收率較好。

    2.5 穩(wěn)定性試驗

    取本品的溶液,置室溫下放置,分別于0、2、4、8、12、24 h測定,峰面積基本不變,表明在24 h內溶液穩(wěn)定。

    3 溶出條件設計

    3.1 溶出方法選擇

    中國藥典中規(guī)定溶出度的檢測方法有轉籃法、槳法、小杯槳法,因本品規(guī)格為每粒200mg,而舍棄對小杯法的實驗研究。對第一法籃法和第二法槳法進行研究和篩選,本品以水(含0.5%十二烷基硫酸鈉)為溶出介質,轉速50 r/min,照溶出度測定法第一法籃法、第二法槳法進行測定,由測定的結果可知第二法槳法溶出度為91.9%,比第一法籃法溶出量89.6%高,故選用第二法槳法作為本品的溶出方法。

    3.2 溶劑的選擇

    分別以水、0.1mol/L的鹽酸溶液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中添加十二烷基硫酸鈉(濃度分別為0.1% 0.5%、1.0%)HPLC法測定,不同溶劑在同一轉速(50 r/min)下的溶出結果見表3。

    實驗結果表明,膠囊在0.5%十二烷基硫酸鈉的稀鹽酸溶液和0.5%十二烷基硫酸鈉的pH6.8磷酸鹽緩沖溶液溶液中溶出不完全,在0.5%、1%十二烷基硫酸鈉的水溶液中溶出較完全,故可選用0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液。

    3.3 轉速的選擇

    取本品以0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑,分別以50、100 r/min進行實驗,結果表明,本品在轉速50 r/min、100 r/min溶出相同。從節(jié)約能耗和儀器磨損角度出發(fā),故采用轉速50 r/min作為本品的溶出度測定轉速。

    3.4 溶出時間

    取本品三批及原研樣品,分別照溶出度測定法第二法,以含0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液1000mL為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,分別于5、15、30、45、60分鐘時取溶液8mL(同時補充等量溶出介質)濾過,分別精密量取續(xù)濾液適量,用溶出介質稀釋成每1mL中約含0.1mg的溶液,作為供試品溶液,HPLC法,在256nm波長處分別測定。另取塞來昔布對照品適量,加流動相溶解并稀釋制成每1mL含0.1mg的溶液作為對照品溶液,同法測定,計算每粒在不同時間的溶出量,根據(jù)時間與溶出量繪制溶出曲線。由表3可見,當取樣時間在45 分鐘時本樣品及原研樣品的溶出量均在85%以上。根據(jù)原標準中取樣時間的規(guī)定并考慮到大生產的條件,故本品的取樣時間定為45分鐘,本品的溶出量限度定為標示量的75%。

    表3 溶出介質的篩選

    3.5 空白輔料及膠囊殼的干擾性試驗

    按照處方配比稱取除主藥外的其他附加劑適量,以含0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液1000mL為溶劑,照HPLC法,結果測得,附加劑在256nm處無吸收,表明附加劑對測定無干擾。

    3.6 實驗結論

    取本品適量,照溶出度測定法第二法槳法,以含0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液1000mL溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經45分鐘時,取樣,濾過,分別精密量取續(xù)濾液適量,用流動相稀釋成每1mL中約含0.1mg的溶液,作為供試品溶液,照HPLC法,在256nm波長處分別測定。另取塞來昔布對照品,精密稱取適量用流動相溶解并稀釋制成1mL約含0.1mg的溶液,作為對照品溶液,同法測定,計算每粒在不同時間的溶出量。使用上述方法,操作簡便快速、精密度較高、測定結果準確、穩(wěn)定性良好。

    4 結論

    在吸取溶出液時應用0.45 μm的濾膜進行過濾,可消除不溶輔料對測定結果的影響。

    按照緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則規(guī)定,釋放介質以脫氣的新鮮純化水為常用釋放介質,或根據(jù)藥物的溶解特性、處方特性、吸收部位,使用稀鹽酸(0.001~0.1mol/L)或pH3~8的磷酸鹽緩沖液,對難溶性藥物不宜采用有機溶劑,可加入少量表面活性劑。因為本品在水中極微溶,所以加入適量助溶劑十二烷基硫酸鈉溶液助溶。在實驗過程中,通過對不同pH值的條件下,不同濃度十二烷基硫酸鈉溶液,溶出介質的對比篩選,在發(fā)現(xiàn)0.5%十二烷基硫酸鈉的稀鹽酸溶液;0.5%十二烷基硫酸鈉的pH6.8磷酸鹽緩沖溶中,溶出不完全,而在0.5%、1%十二烷基硫酸鈉的水溶液中溶出較完全,故選用0.5%十二烷基硫酸鈉的水溶液作為塞來昔布的溶出介質。

    參考文獻:

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    [3] 方淑賢,劉云海.環(huán)氧化酶-2抑制劑:塞來昔布[J].中國藥師,2002,5(10):618-621.

    [4] 黃建林,吳玉瓊,潘云峰.塞來昔布治療類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎有效性和安全性的臨床研究[J].中國藥物與臨床,2004,12(4):934-938.

    [5] 都永強.塞來昔布對急性疼痛的療效國外醫(yī)學[J].骨科學,2003,5(24):172-178.

    [6] 高潔,曹光,張曉東.HPLC 法測定塞來昔布膠囊中有關物質[J].現(xiàn)代醫(yī)藥與臨床,2013,3(2):182-186.

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