91例小細胞肺癌預后的回顧性多因素分析

柳影 朱晶 劉顯紅 辛影 王瑩 程穎

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占肺癌總數(shù)的15%-20%，我國SCLC發(fā)病率呈逐漸增高趨勢，約占新發(fā)肺癌的25%，盡管新型化療藥物及放療技術不斷進展，但預后仍較差。大約30%-40%的患者診斷時為局限期SCLC，系統(tǒng)的化療及放療是局限期SCLC患者主要的治療方式，但大多數(shù)的SCLC患者最終出現(xiàn)遠處轉移，預后較差[1]，據(jù)統(tǒng)計局限期SCLC中位生存期約為14.5個月，2年生存率約為45%[2]。既往根據(jù)美國退伍軍人協(xié)會分期將SCLC患者分為局限期和廣泛期[3]，而2009年國際肺癌組織公布的新分期系統(tǒng)建議SCLC亦實施TNM分期系統(tǒng)。目前局限期患者標準治療以同步或序貫化放療并配合預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）為主要治療方式，不同TNM分期即使均為局限期患者其治療模式及其他臨床因素亦可能與患者療效和預后相關。為進一步探討局限期SCLC療效的預測和預后相關因素，我們回顧性的分析了2006年1月-2012年3月吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科收治的資料完整的經(jīng)過序貫化放療的局限期SCLC 91例，評價不同因素對于SCLC治療和預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2006年1月-2012年3月期間吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科收治的經(jīng)病理學及細胞學證實的局限期SCLC患者91例，其中男性60例（65.9%），女性31例（34.1%）；年齡29歲-80歲，中位年齡57歲。

2010年前的患者常規(guī)根據(jù)1973年美國退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)分為局限期，局限期被定義為腫瘤位于一側胸腔，包括同側縱隔淋巴結和雙側鎖骨上淋巴結，2010年后患者已常規(guī)按照2009年國際肺癌組織TNM分期系統(tǒng)進行分期，將2010年前的病例重新進行TNM分期后進行評價。共納入91例局限期SCLC患者，均無惡性胸腔積液，排除了隨訪少于6個月、化療周期數(shù)少于4周期、未行胸部放療及同步化放療的患者，均行序貫化放療，本組中I期組：17例（均為T2aN0M0），II期組：15例（T2aN1M0, T2bN0M0, T2aN1M0），IIIa期：41例（T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0），IIIb期：18例（T1-2N3M0, T3N3M0），91例患者均經(jīng)細胞學或病理學確定為SCLC，分期常規(guī)根據(jù)頭CT/頭MRI、肺CT和骨掃描、腎上腺彩超進行檢查，沒有對患者進行常規(guī)的骨髓活檢。

1.2 治療方法 全組病例均采用序貫化放療治療，化療的方案以標準的EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）方案為主，老年患者（≥70歲）以EC（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）方案為主，有2例患者因首診化療在外院進行而給予NP（長春瑞賓聯(lián)合順鉑）方案化療，一線化療平均周期數(shù)達到5.7個周期。2010年后多數(shù)局限期病例在全身化療1個-2個周期后行序貫胸部放療，腦預防照射的比例亦增加，2009年前病例多采用全身化療3個-4個周期后行序貫胸部放療。2010年前放療方式以常規(guī)照射為主要治療方式，近4年以適形、調強放射治療為主，有1例患者進行了容積弧形調強放射治療技術（volumetric-modulated arcradiotherapy,VMAT）治療，放射治療應用6MV X線照射，采用常規(guī)照射或三維適形或調強治療，原發(fā)灶、肺門縱隔區(qū)及雙鎖骨上區(qū)照射劑量范圍為DT：4,000 cGy-6,000 cGy，中位劑量為：50 Gy。二線治療的比例達到了53.8%（49/91），應用的治療方式包括化療（伊立替康聯(lián)合順鉑、拓撲替康聯(lián)合順鉑、異環(huán)磷酰胺聯(lián)合EP方案等）、局部放療、肝臟病灶射頻消融治療等。

1.3 療效評價及隨訪 近期療效按照RECIST 1.0版實體瘤療效評價標準，即完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease,SD）、進展（progressive disease, PD），以CR+PR計算有效率（response rate, RR），無進展生存時間（progressionfree survival, PFS）為治療開始至疾病進展的時間，總生存時間（overall survival, OS）為治療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料應用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，選擇單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進入Cox回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組間臨床特征比較 對91例局限期SCLC臨床資料進行分析，全部病例均經(jīng)細胞學或病理學確診為SCLC，根據(jù)2009年國際肺癌組織TNM分期回顧性將全組患者分為I期組（均為T2aN0M0），II期組（T2aN1M0, T2bN0M0,T2aN1M0），IIIa期組（T1N2MO, T2N2M0, T3N1M0,T3N2M0），IIIb期組（T1-2N3M0, T3N3M0），在II期中IIa期8例，IIb期7例（表1），在全組患者中IIIa期患者比例最高為45%（41/91）。

2.2 TNM分期、治療模式和近期療效及遠期療效 91例局限期SCLC患者共完成化療526個周期，每例患者至少進行4周期化療，全組一線化放療CR：32例，PR：53例，SD：4例，PD：2例，RR：93.4%。中位隨訪30個月，全組中位PFS為14.25個月，中位OS為19.56個月。根據(jù)不同TNM分期進行分層，顯示I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位PFS分別為：22.03個月，15.97個月，11.99個月和10.50個月，其中I期和IIIa期、IIIb期的中位PFS有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），II期、IIIa期和IIIb期的PFS無統(tǒng)計學差異。中位生存期分別為：30.38個月，22.07個月，16.00個月和15.25個月，其中I期、II期和IIIa期、IIIb期的中位生存期有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），IIIa期、IIIb期的中位生存期無統(tǒng)計學差異（P=0.77）（表2，圖1）。

我們界定放療前化療1個-2個周期為早放療，3個-6個周期為晚放療，結果顯示晚放療組生存期優(yōu)于早放療組，早放療組的中位OS為16.48個月，晚放療組為：21.47個月，具有統(tǒng)計學差異（P=0.014），進一步分層分析顯示根據(jù)I期、II期病例早放療與晚放療生存期無統(tǒng)計學差異（P=0.072），IIIa期和IIIb期病例早放療與晚放療生存期有統(tǒng)計學差異（P=0.011）（圖1B）。全組患者22例行預防性腦照射，與未行腦預防性照射患者生存期無顯著統(tǒng)計學差異（P=0.941）（圖1C）。

2.3 復發(fā)和轉移方式 表3列出了復發(fā)和轉移的部位，21個患者為局部復發(fā)，47個患者為遠處轉移，最常見的復發(fā)部位為腦，其次為骨。

表 1 91例局限期小細胞肺癌患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 91 Limited-disease small cell lung cancer (SCLC) patients

表 2 不同TNM分期局限期SCLC近期及遠期療效比較Tab 2 Comparison of short-term and long-term effect in different TNM stage in limited-disease SCLC

圖 1 生存曲線。A：91例局限期SCLC不同TNM分期Kaplan-Meier生存曲線；B：IIIa期和IIIb期病例不同治療模式（早放療與晚放療）生存比較；C：預防腦照射和未行預防性腦照射生存期比較。Fig 1 Survival curve. A: Kaplan-Meier survival curve in different TNM stage； B: Survival comparison with stage IIIa and stage IIIb treated by different radiotherapy mode； C: Survival comparison with PCI (prophylactic cranial irradiation) and no PCI.

表 3 91例局限期SCLC復發(fā)及轉移部位Tab 3 Relapsing and metastasis lesions

2.4 91例局限期SCLC影響生存的單因素分析 對全組91例SCLC患者預后相關因素的生存期進行比較，單因素分析表明TNM分期、放療方式和放療前化療周期數(shù)是影響患者預后的主要因素。而性別、年齡、PS評分、基線血NA、NSE值、預防性腦照射等與預后相關性無統(tǒng)計學意義（表4）。

2.5 影響局限期SCLC OS的多因素分析 Cox分析表明分期、PS評分、放療前化療周期數(shù)和放療方式是影響總生存時間的獨立預后因素（表5）。

3 討論

中國人群SCLC發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，雖然各種新型治療藥物及治療技術不斷進展，但據(jù)統(tǒng)計近二十年SCLC的生存并未得到明顯改善[4]，其治療仍是困擾臨床醫(yī)生的熱點和難點。SCLC和其他惡性腫瘤一樣秉承分期治療的原則，按照目前美國NCCN指南及衛(wèi)生部肺癌診療規(guī)范，局限期SCLC的治療以同步或序貫化放療，對于治療達到緩解的患者輔以預防性腦照射為主要治療策略。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，局限期SCLC患者給予系統(tǒng)的化放療其預后亦不相同，是否不同的臨床因素影響局限期SCLC的預后值得進一步探討，尤其考慮到化放療的毒性，是否可將局限期SCLC患者根據(jù)臨床因素進行分層，根據(jù)治愈的可能性大小采用不同的個體化治療策略，可能將有助于進一步改善局限期SCLC預后并提高患者生活質量。

在各項可能影響局限期SCLC的臨床因素中，腫瘤的大小和局部淋巴結轉移情況可能是最重要的影響預后因素[5]。2007年國際肺癌組織肺癌分期項目應用第七版肺癌TNM分期對SCLC的預后進行了回顧性評價[6]。共納入了12,620個病例，其中適于行TNM分期有8,088例患者，結果顯示生存和T和N均明顯相關，尤其是對于沒有縱隔和鎖骨上淋巴結的患者生存差異更明顯，由此國際肺癌組織建議SCLC患者應用第7版的TNM分期系統(tǒng)進行分期[7]。我們回顧性的將既往按照美國退伍軍人協(xié)會分期法分期的局限期SCLC患者重新按照第7版TNM分期法進行重新分期，并按照I期、II期，IIIa期和IIIb期進行分層，因所納入的患者均為Ib期，且IIa和IIb期例數(shù)均較少，故未再進一步分層，而在全部病例中IIIa期的比例最高，約占患者總數(shù)的45%（41/91），結果顯示四組的近期有效率類似，總體RR率為93.4%，各組之間無統(tǒng)計學差異。全組中位PFS為14.25個月，I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位PFS分別為：22.03個月、15.97個月、11.99個月和10.50個月，其中I期和IIIa期、IIIb期的中位PFS有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），II期、IIIa期和IIIb期的PFS無統(tǒng)計學差異；中位OS為19.56個月，I期、II期、IIIa期、IIIb期的中位生存期分別為：30.38個月，22.07個月，16.0個月和15.25個月，其中I期、II期和IIIa期、IIIb期的中位生存期有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），IIIa期、IIIb期的中位生存期無統(tǒng)計學差異（P=0.77）。以上結果提示TNM分期與患者的PFS和總OS均相關，尤其是OS，說明對于局限期SCLC的患者進行更進一步的TNM分期的必要性，尤其I期和III期患者比較無論PFS和OS均有明顯統(tǒng)計學差異，提示我們對于不同TNM分期的局限期SCLC患者可能應采取不同的治療模式和策略，以改善其預后。

既往放療在SCLC中的作用受到爭議，1992年2項meta分析證實了胸部放療可以減少局部復發(fā)和延長生存，這項研究結果顯示同步化放療和加速超分割放療安全性好，5年生存率可提高到26%[8,9]，對于完全緩解的患者推薦行PCI，一項薈萃分析顯示完全緩解的患者行PCI后3年生存率可達到5.4%[10]，另外有研究認為放療的劑量與腫瘤直徑的比值與局限期SCLC的預后相關[11]，本組納入的病例均為行胸部放療的患者，采用常規(guī)照射或三維適形或調強治療，原發(fā)灶、肺門縱隔區(qū)及雙鎖骨上區(qū)照射劑量范圍為DT：4,000 cGy-6,000 cGy，中位劑量為：50 Gy。雖然臨床證據(jù)提示局限期SCLC的生存由于放療的參與得到提高，但是放療時機一直受到質疑，meta分析揭示了當應用含鉑方案化療SER是最重要的預測因素[12,13]，一項III期臨床研究納入231例局限期SCLC患者，顯示了相似的趨勢支持短的從治療開始到放療結束的時間間隔（start of any treatment to end of radiation therapy, SER），但在總OS上沒有差別。目前指南及衛(wèi)生部肺癌診療規(guī)范建議在化療1個-2個周期進行放療，但在2012年的ASCO年會上，一項來自韓國的EP化療第1周期或第3周期聯(lián)合TRT以明確局限期SCLC最佳放療時機的III期研究公布，該研究結果提示延遲組（n=108）：中位OS為26.8個月，起始組（n=111）：中位OS為24.1個月；延遲組中位PFS（n=108）：11.2個月，起始組中位PFS（n=111）：中位12.4個月，提示延長組在OS和CR與起始組相似，但延遲組發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率更低[14]。我們的研究獲得了相似的結果，全組晚放療與早放療比較OS優(yōu)勢更明顯，分層分析顯示I期、II期病例早放療與晚放療生存期無統(tǒng)計學差異（P=0.072），IIIa期和IIIb期病例早放療與晚放療生存期有統(tǒng)計學差異（P=0.011），提示對于局限期中分期較晚的病例是否可給予化療3個-4個周期后放療，可能會進一步減少遠處轉移而提高生存期，值得進一步探討。在本組研究中預防腦照射的實施與預后無差異，考慮為納入的病例數(shù)及在臨床中能夠同意實施PCI的患者數(shù)還相對較少，在本組中盡管初治RR率達到了93.4%，但僅有22/91實施了PCI。另外，腫瘤標志物也被認為和患者的預后相關，大多數(shù)這些研究和NSE和Pro-GRP有關，NSE經(jīng)常在廣泛期疾病增高，NSE指標增高往往預示疾病擴散[15]。所以，NSE可能是疾病擴散的預示指標，我們的研究也顯示基線NSE高的患者遠處轉移的發(fā)生率為73.08%（17/26），而基線NSE正常的患者遠處轉移的發(fā)生率為50%（7/14），患者擁有高水平的NSE有可能提示具有遠處轉移作為第一復發(fā)部位的傾向。

表 4 91例局限期SCLC的總生存期的單因素分析Tab 4 Single factor analysis of overall survival in 91 Limited-disease SCLC patients

表 5 Cox回歸分析Tab 5 Cox regression analysis

本研究結果提示即使同為局限期SCLC患者經(jīng)序貫化放療其預后亦不相同，評價這些預測及預后因素可為制定患者的治療策略提供依據(jù)，其中TNM分期是較好的預后因素，臨床中針對I期、II期患者其可能具有更大可治愈的潛能，應考慮加強治療強度，包括放射的方式和劑量，也包括手術治療的可能，以進一步提高生存。而對于III期患者、老年及PS評分較差患者應用治療密集方案對生存期延長有限，反而有可能增加治療的風險和死亡率，尤其III期的患者已具有遠處轉移的潛在可能，放療時機的選擇是否可能有別于I期、II期患者值得進一步研究，當然選擇的偏倚也影響了本項研究的結果，應進一步開展前瞻性大樣本研究以不斷推進局限期SCLC治療策略的發(fā)展。