馬來海松酸二酰亞胺的合成及其構(gòu)象*

王恒山，李劍飛，覃堅妹，朱永濤，葉鰻儀，李亞軍，姚貴陽

(廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，藥用資源化學(xué)與藥物分子工程重點實驗室，廣西 桂林 541004)

馬來海松酸二酰亞胺的合成及其構(gòu)象*

王恒山，李劍飛，覃堅妹，朱永濤，葉鰻儀，李亞軍，姚貴陽

(廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，藥用資源化學(xué)與藥物分子工程重點實驗室，廣西 桂林 541004)

以一級松香與馬來酸酐的Diels-Alder加成產(chǎn)物馬來海松酸及其進一步甲酯化產(chǎn)物馬來海松酸甲酯為反應(yīng)原料，制備了1個新型N-芳香基馬來海松酸二酰亞胺.化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)元素分析、NMR和MS表征，用COSY，HMQC和HMBC進一步對新型N-芳香基馬來海松酸二酰亞胺進行結(jié)構(gòu)分析，首次發(fā)現(xiàn)松香背景的衍生物在溶劑中能夠進行構(gòu)型的動力學(xué)翻轉(zhuǎn)，并利用2D NMR確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.

位阻異構(gòu)；馬來海松酸二酰亞胺；合成；構(gòu)象

現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深深地受到手性的影響：已經(jīng)證實，對映異構(gòu)體在藥代動力學(xué)、生物活性和毒性等方面存在很大的差別.例如反應(yīng)停[1-4]和心舒寧[5]的案例，它們不同的對映異構(gòu)體在實效和代謝特性上存在截然不同的藥效作用.因此，在藥物開發(fā)上解決立體化學(xué)的問題成為藥物研究的重點[6-8].

脫氫松香酸是可再生資源松香的眾多異構(gòu)體成分之一.在脫氫松香酸骨架上引入和建構(gòu)雜環(huán)衍生物，合成具有藥理活性和特殊生物特性的化合物是目前重要的研究方向[9-10].現(xiàn)代研究已表明，脫氫松香酸、松脂有許多生物和藥理作用，包括抗腫瘤[9]、抗過敏[10]、抗炎[11]、殺蟲[12]、抗驚厥[13]、抗菌性能[14]，以及降低膽固醇[15]和抑制ATP酶的活性.目前，在脫氫松香酸骨架上引入和建構(gòu)雜環(huán)衍生物，合成具有藥理活性和特殊生物特性的化合物成為重要的研究方向.酰亞胺類化合物具有多樣的生物活性[16]，馬來海松酸二酰亞胺的生物活性也有報道，但是未見對于研究脫氫松香酸類的位阻異構(gòu)的相關(guān)報道.筆者在前期對N-芳環(huán)取代的馬來海松酸二酰亞胺生物抗腫瘤活性研究過程中，發(fā)現(xiàn)新型N-芳香基馬來海松酸二酰亞胺具有位阻異構(gòu)現(xiàn)象，并利用2D NMR確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.

圖1 N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來海松酸二酰亞胺的合成路線

1 實驗部分

N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來海松酸二酰亞胺的合成路線如圖1所示.

1.1試劑和儀器

試劑：實驗中使用的一級松香購自廣西梧州松脂廠；除特別說明之外，固體試劑購回后未經(jīng)處理就直接使用；液體試劑均為市售分析純，必要時進行干燥及純化處理.

儀器：BRUKER AVANCE 500 MHz超導(dǎo)核磁共振儀(瑞士，布魯克公司)；ESQUIRE HCT 型質(zhì)譜儀(美國，布魯克·道爾頓公司)；Nicolet ESP 360 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(美國，溴化鉀壓片)；WZZ-2B型自動旋光測定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；WRS-1A數(shù)字熔點儀(上海精密科學(xué)儀器公司)；DLSB-5/20型低溫冷卻液循環(huán)漿(鄭州長城科工貿(mào)有限公司).

1.2化合物3和4的合成

4II型：1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ9.29 (s，1H，C1’-H)，8.52 (d，1H，J=6.0 Hz，C3’-H)，8.05 (d，1H，J=7.0 Hz，C8’-H)，7.67 (t，1H，J=8.0 Hz，C7’-H)，7.48 (d，1H，J=7.5Hz，C6’-H)，7.25 (m，1H，J=7.0 Hz，C4’-H)，5.79 (s，1H，C14-H)，3.68 (s，3H，COOCH3-)，3.27 (s，1H，C12-H)，3.14 (dd，J=8.5，3.0 Hz，C21-H)，2.74 (d，1H，J=8.5 Hz，C22-H)，2.56 (d，1H，J=10.5 Hz，C7-Ha)，2.37 (m，1H，J=7.0 Hz，C15-H)，1.70～1.86 (m，4H，C7-Hax，C5-H，C11-Hax，C3-Hax)，1.44～1.63 (m，6H，C9-H，C3-Heq，C6-Hax，C2-H，C1-Heq)，1.31～1.38 (ddd，1H，J=13，5.4，3.0 Hz，C11-Heq)，1.21～1.28 (m，1H，C6-Heq)，1.19 (s，3H，C4-CH3)，1.03～1.10 (m，6H，J=7.0 Hz，C15-2CH3)，1.01 (dt，1H，J=13，5 Hz，C1-Hax)，0.68 (s，3H，C10-CH3);13C NMR (CDCl3，125 MHz)：δ179.33 (C20)，177.75 (C24)，176.45 (C23)，153.10 (C1’)，148.05 (C13)，143.75 (C3’)，132.37 (C5’)，130.69 (C9’)，130.60 (C6’)，129.48 (C8’)，128.45 (C10’)，127.09 (C7’)，125.20 (C14)，115.88 (C4’)，54.92 (C9)，53.04 (C22)，52.18 (CO2CH3)，49.74 (C5)，47.34 (C4)，46.37 (C21)，41.41 (C8)，38.34 (C10)，38.00 (C1)，36.96 (C3)，35.70 (C12)，35.38 (C7)，32.80 (C15)，27.72 (C11)，21.97 (C6)，20.53 (C16)，19.80 (C17)，17.23 (C2)，16.93 (C19)，15.93 (C18)；MS (APCI)m/z：541 (M+H+).

2 結(jié)果與討論

用一級松香與馬來酸酐的D-A加成反應(yīng)制得馬來海松酸(化合物2)，進一步制得其甲酯化產(chǎn)物(化合物3)，并以此為原料，通過在冰醋酸中回流，制得并純化得到光學(xué)純的1個新型N-芳香基馬來海松酸二酰亞胺(化合物4)，發(fā)現(xiàn)它在溶劑中能夠進行構(gòu)型的動力學(xué)翻轉(zhuǎn)，并利用2D NMR確定了trans和cis在溶液中的構(gòu)象(圖1，4I和4II).

圖2 化合物4I的HMBC相關(guān)(H→C)

2.2化合物4的1HNMR

測定化合物4的1H NMR，其中，具有分子間電子效應(yīng)的N-(5-異喹啉基)-甲酯化馬來海松酸二酰亞胺(化合物4)，平衡態(tài)trans型和cis型比例及其化學(xué)位移與其他萘胺類比較接近.化合物4的局部1H NMR譜圖(于CDCl3)見圖3，清晰地顯示了溶液狀態(tài)時異物體的存在.

圖3 化合物4的局部1H NMR譜圖

2.3化合物4的COSY，HMQC和HMBC解析

氮雜萘系列二酰亞胺由于有電子效應(yīng)，因此在平衡點trans和cis構(gòu)型比例不同.利用COSY，HMQC和HMBC分別對化合物4進行結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)在室溫在CDCl3中達到平衡態(tài)時，化合物4的trans型和cis型比例為37.3∶62.7(見圖4—6)，結(jié)果表明化合物4在溶劑中能夠進行構(gòu)型的動力學(xué)翻轉(zhuǎn).

圖4 化合物4的 圖5 化合物4的 HMQC 圖6 化合物4的 HMBC

3 結(jié)語

以一級松香與馬來酸酐的D-A加成反應(yīng)、酯化和酰胺反應(yīng)獲得新型化合物4.對化合物4的生成機理進行討論，且用COSY，HMQC和HMBC對化合物4進行結(jié)構(gòu)分析，得知化合物4在溶劑中能夠進行構(gòu)型的動力學(xué)翻轉(zhuǎn)，確定了其trans和cis在溶液中的構(gòu)象.這些研究無疑給位阻異構(gòu)研究增添了新的元素，在一定程度上給立體化學(xué)的研究提供了新的實驗依據(jù)，并將給予不對稱合成及催化劑研究以新的啟示.

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(責(zé)任編輯 易必武)

SynthesisandConformationofMaleopimaricAcidDiimide

WANG Hengshan,LI Jianfei,QIN Jianmei,ZHU Yongtao,YE Manyi,LI Yajun,YAO Guiyang

(Key Laboratory for the Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources,School of Chemistry & Pharmacy of Guangxi Normal University,Guilin 541004,Guangxi China)

Maleopimaric acid (compound 2) was formed by Diels-Alder addition of maleic acid anhydride to resin acid,then maleopimaric acid methyl ester (compound 3) was prepared by esterification of dimethyl sulfate.After maleopimaric acid methyl ester interacting with 5-Aminoisoquinoline,the N-aryl methyl maleopimaric acid diimides (compound 4) was obtained.The structures of all compounds were characterized by elemental analyses,NMR and MS.Atropisomerism was first found in compound 4 in CDCl3,and the proportion of different atropisomer(trans:cis) was calculated by 2D NMR.

atropisomerism;maleopimaric acid diimide;synthesis;conformation

1007-2985(2014)01-0063-05

2013-08-21

國家自然科學(xué)基金資助項目(81260472，21101035)；973計劃前期研究專項(2011CB512005)；廣西自然科學(xué)基金資助項目(2011GXNSFD018010，2010GXNSFF013001)

王恒山(1965-)，男，浙江溫州人，廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院教授，博士，主要從事手性藥物抗腫瘤活性研究.

O643.1

A

10.3969/j.issn.1007-2985.2014.01.015