核苷(酸)類似物聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果

鞠 琪，夏月根，陸小玲，展 翔，顧亞平，宋振江，何 亮

(江蘇省靖江市第二人民醫(yī)院 肝病科，江蘇 靖江，214500)

原發(fā)性肝癌是指來源于肝臟上皮細(xì)胞的惡性肝瘤，其中肝細(xì)胞癌最常見，約占80%～90%，且多伴有慢性肝炎病毒感染，與乙型肝炎、肝炎后肝硬化關(guān)系最密切，由于起病隱匿，患者就診時大多已屬于中、晚期。根據(jù)國際抗癌協(xié)會的TNM分期為T3或T4期。臨床手術(shù)切除率較低，且大多數(shù)患者常因?yàn)楦闻K儲備功能差，影響經(jīng)皮肝動脈栓塞化療術(shù)(TACE)的效果[1]。因此，經(jīng)核苷(酸)類似物抗病毒治療，能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，從而改善肝臟功能，達(dá)到Child-Pugh A或B級，為TACE創(chuàng)造良好條件，從而明顯延長肝癌患者生存時間,提高了患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為2010年6月—2013年6月在本科住院的原發(fā)性肝癌患者，且不能行手術(shù)切除，AFP升高，血清HBV-DNA定量大于1×103copies/mL，肝功能輕-中度異常的中、晚期肝癌伴有肝硬化的患者68例，男48例,女20例，平均年齡37歲，診斷符合2001年全國肝癌會議制定肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合臨床診斷為原發(fā)性肝癌中晚期(Ⅰ、Ⅱ); ② 無TACE手術(shù)禁忌證; ③ AFP均升高; ④ 血清HBV-DNA定量大于1×103copies/mL，部分患者為HBeAg陽性病隨機(jī)分為2組。治療組36例，按Child-pugh分級分為A級21例，B級14例，C級1例；對照組32例，按Child-pugh分級分為A級20例，B級11例，C級1例。2組患者年齡、性別、病情及Child-pugh分級等經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)TACE治療后，予甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽、人血白蛋白，有腹水或感染者經(jīng)對癥治療,根據(jù)肝功能情況每1～2月重復(fù)TACE治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用拉米夫定片(葛蘭素史克)100 mg口服，1次/d(10例)；阿德福韋酯(葛蘭素史克)10 mg口服，1次/d (14例)；替比夫定片0.6 g口服，1次/d (12例)，如有耐藥變異者采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，或替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，療程分6個月、第1年、第2年，觀察2組治療前后肝功能Child-Pugh評分、HBV-DNA定量、病毒變異及生存時間等情況。

經(jīng)皮肝動脈化療加栓塞術(shù)(TACE)治療，即經(jīng)皮穿刺股動脈插管至肝固有動脈，進(jìn)行肝動脈造影，確定肝腫瘤供血的動脈，給予化療藥物，常用的有5-氟尿嘧啶(5-Fu)500～1 250 mg、絲裂霉素(MMC)10～20 mg、順鉑(CDDP)60～100 mg、卡鉑(CBP)400～500 mg(注射卡鉑需用5%葡萄糖溶解，不可用生理鹽水)，阿霉素(ADM)40～80 mg,表阿霉素(EPD)60～80 mg等。①FAM(5-Fu、MMC、ADM/EPD)。栓塞劑超液化碘油常用為10～30 mL，常與化療藥物混合成乳劑使用，可增加栓塞部位的藥物濃度，延遲藥物的釋放，形成化學(xué)栓塞；②可吸收明膠海綿，但和碘油聯(lián)合使用時，由于繼發(fā)血栓形成，有時可致血管永久性閉塞，間隔1～2個月,予上腹部CT增強(qiáng)檢查，根據(jù)肝功能及腫瘤情況可重復(fù)進(jìn)行TACE治療[2]。

1.3 觀察指標(biāo)

血常規(guī)、肝功能、腎功能用日立公司7020全自動生化分析儀測定，試劑由上海科華公司提供；凝血酶原時間、PTA檢測采用普利生化儀，試劑由上海太陽生物有限公司提供；HBV-DNA定量采用德國羅氏公司熒光PCR定量儀，試劑由上?？寺∩镉邢薰咎峁?；AFP采用貝克曼全自動化學(xué)發(fā)光儀，試劑由貝克曼庫爾特公司提供。

2 結(jié) 果

2組治療6個月～2年后，Child-pugh評分、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較見表1、2。治療前，2組HBV-DNA比較無明顯差異。治療6個月所有口服核苷(酸)類抗病毒治療患者均未出現(xiàn)耐藥或變異。治療1年時，有10例口服拉米夫定患者出現(xiàn)4例耐藥，變異點(diǎn)為204I、180M、181T變異，HBV-DNA定量反彈，ALT升高，聯(lián)合阿德福韋酯10 mg后,病情好轉(zhuǎn)。14例口服阿德福韋酯患者僅3例耐藥，聯(lián)合拉米夫定或替比夫定患者未出現(xiàn)耐藥。2年時共有7例耐藥，及時換藥或聯(lián)合用藥，肝功能好轉(zhuǎn)，對照組未發(fā)現(xiàn)有病毒變異。

表1 2組治療前后肝功能Child-pugh評分比較

表2 2組治療后HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較 %

68例患者中，治療2年后死亡34例。治療組死亡13例，其中3例死于肝癌破裂出血，4例死于食道胃底靜脈破裂出血,2例死于肝腎綜合征，2例死于肝衰竭，1例死于肺轉(zhuǎn)移呼衰，1例死于腰椎、骨盆轉(zhuǎn)移、下腔靜脈轉(zhuǎn)移。對照組死亡21例，其中8例死于肝衰竭、肝性腦病，6例死于食道胃底靜脈破裂出血，4例死于肝腎綜合征感染，1例死于骨、肺轉(zhuǎn)移，2例死于肝癌破裂出血。

治療組中，有3例發(fā)現(xiàn)口服阿德福韋酯有輕度肌酐(cREA)升高，可能是阿德福韋酯有抑制腎細(xì)胞線粒體DNA合成的關(guān)系，從而導(dǎo)致近曲小管線粒體的DNA損耗，引起腎臟近曲小管功能障礙[3]。替比夫定有輕度CK升高，經(jīng)休息后CK自行恢復(fù)正常。文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道替比夫定不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，以疲勞、血肌酸激酶(ck)升高，頭暈、腹瀉等多見，一般均能耐受。本研究中患者在治療期間耐受性較好，僅1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，未經(jīng)處理自行恢復(fù)正常，其余未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。2組經(jīng)治療后第1、2年生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者生存率比較[n(%)]

3 討 論

慢性乙肝病毒(HBV)感染者每年進(jìn)展為肝硬化的比例為0.4%～14.2%。在HCC中，90.9%的患者有慢性乙肝病毒感染，在活動性乙肝肝硬化患者中的發(fā)生率為6%，大多數(shù)患者隱匿起病，確診時已失去手術(shù)切除的最佳時期，即發(fā)展到原發(fā)性肝癌中、晚期。TACE是大多數(shù)不能手術(shù)切除肝癌患者的首選方法之一，但需要多次重復(fù)進(jìn)行，患者常因?yàn)楦喂δ苊黠@異常，或介入時化療藥物對肝臟損害，導(dǎo)致乙肝病毒再激活，常伴有黃疸升高，ALT、AST異常，白蛋白下降，HBV-DNA復(fù)制，發(fā)展到肝功能Child-pugh為A或B級時，甚至達(dá)C級，出現(xiàn)并發(fā)癥，不適合進(jìn)行TACE治療，患者生存率明顯下降。有研究[6]提示對HBV感染相關(guān)HCC患者，在經(jīng)皮肝動脈化療加栓塞術(shù)(TACE)治療同時，采用核苷(酸)類似物抗病毒治療，根據(jù)病情、乙肝病毒復(fù)制程度、經(jīng)濟(jì)條件等情況，在上述一般護(hù)肝、退黃疸基礎(chǔ)上，治療選用: ① 拉米夫定0.1 mg口服，1次/d; ② 阿德福韋酯10 mg口服，1次/d; ③ 替比夫定0.6 g口服，1次/d，減低了HBV-DNA復(fù)制水平，肝細(xì)胞壞死和炎癥得到有效控制，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，為反復(fù)多次采取TACE治療創(chuàng)造條件，控制肝癌生長速度，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。但隨著核苷(酸)類似物應(yīng)用的時間延長，會導(dǎo)致YNDD變異發(fā)生而出現(xiàn)耐藥情況，應(yīng)及時采取聯(lián)合抗病毒治療: ① 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療; ② 替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。后者聯(lián)合用藥有較好的互補(bǔ)性，能夠有效抑制HBV-DNA的復(fù)制，減輕肝臟組織炎癥程度，防止阿德福韋酯對腎損害，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了肝功能的持續(xù)穩(wěn)定。在治療組中，36例患者第1年和第2年肝功能Child-pugh評分明顯優(yōu)于對照組。HBV-DNA定量轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，2年生存率也是明顯高于對照組。在治療組中，口服拉米夫定抗病毒治療的原發(fā)性肝癌患者中未見不良反應(yīng)。少部分肝癌晚期患者出現(xiàn)肝腎綜合征，是病情進(jìn)展惡化的結(jié)果，有2例口服替比夫定出現(xiàn)一過性血清肌酸激酶(CK)輕度升高，休息后復(fù)查自行恢復(fù)正常，其他未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[7-9]。

本研究結(jié)果提示，對乙肝肝硬化的患者，如果有肝癌家族史，兩對半“大三陽”或“小三陽”，HBV-DNA水平較高者，肝功能持續(xù)處于炎癥活動期，應(yīng)首先使用核苷(酸)類似物抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，減少炎癥活動，降低原發(fā)性肝癌發(fā)生率，定期監(jiān)測AFP、B超或上腹部CT檢查，對防治或減少原發(fā)性肝癌發(fā)生率及原發(fā)性肝癌早期診斷有較大意義。對紅細(xì)胞增多癥、低血糖、高血鈣、高纖維蛋白原血癥、高膽固醇血癥的肝硬化患者應(yīng)引起重視，及早使用核苷(酸)類抗病毒藥物治療，穩(wěn)定肝功能，為進(jìn)行手術(shù)切除或TACE治療創(chuàng)造條件，從而提高肝癌患者生存時間和生活質(zhì)量[10]。治療中定期監(jiān)測HBV-DNA定量變化，一旦出現(xiàn)YMDD變異發(fā)生耐藥情況，應(yīng)及早聯(lián)合用藥或調(diào)整抗病毒藥，以防止肝功能衰竭發(fā)生。

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