冷 蕾,張承巍,袁志剛,李廣田,邢茂娟,任麗紅
(1. 黑龍江省哈爾濱市第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,黑龍江 哈爾濱,150056;2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱,150086)
糖尿病及其合并癥是危害人類健康的重要疾病,糖尿病腎病是2型糖尿病最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未完全闡明,多認(rèn)為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。內(nèi)脂素(visfatin)和絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin)是由脂肪細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞脂肪因子,二者均參與糖和脂肪的代謝,促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和積聚,調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答及免疫作用,在2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征以及心血管疾病中起著重要作用。本文就內(nèi)脂素及絲氨酸蛋白酶抑制劑與糖尿病腎病的關(guān)系進(jìn)行研究分析,現(xiàn)報告如下。
按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2013年1—12月在本院住院的2型糖尿病患者98例,其中男59例,女39例;年齡(57.7±8.9)歲。根據(jù)尿白蛋白排泄率(UAER)分為3組:正常蛋白尿組(UAER<20 μg/min)35例,微量蛋白尿組(UAER 20~200 μg/min)33例,大量蛋白尿組(UAER>200 μg/min)30例。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性腫瘤、急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、近期有創(chuàng)傷手術(shù)、長期口服噻唑烷二酮類藥物及調(diào)脂藥、繼發(fā)性腎臟疾病。另選擇本院同期健康體檢正常者35例為對照組,其中男19例,女16例;年齡(50.7±10.9)歲,經(jīng) OGTT 試驗(yàn)證實(shí),空腹血糖(FPG)≤6.1 mmol/L和餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L,所有入選的對照組人群肝、腎功能均正常,無特殊藥物應(yīng)用史、確定無劇烈運(yùn)動、飲食對尿蛋白排泄的影響,并且經(jīng)詢問病史、體格檢查和化驗(yàn)確定排除其他疾病和家族遺傳傾向疾病者。
身高、體質(zhì)量測定:在脫鞋、免冠及僅穿內(nèi)衣的相同條件下,測量身高(cm)及體質(zhì)量(kg),精確度為0.1 kg和0.1 cm; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI):BMI=體質(zhì)量/身高(kg/m2)。
受試者均過夜空腹8~12 h,晨起抽靜脈血測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FIns)。另一部分分離的血清-70 ℃冷藏待用。內(nèi)脂素、vaspin均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定,分布采用美國RB公司、ADL公司人血清酶聯(lián)免疫試劑盒測定。
4組患者舒張壓(DBP)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及收縮壓(SBP)與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 4組患者一般資料比較
4組的FPG、HbA1C、FIns、HDL-C、LDL-C、visfatin 和vaspin水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其中對照組的FPG、HbA1c、FIns和LDL-C 均低于其他3組,而HDL-C高于其他3組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。大量蛋白尿組的LDL-C和FIns高于其他3組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。CHOL和TG在4組間無明顯差別。正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組血清內(nèi)脂素水平均高于對照組(P<0.01),而3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; vaspin水平在微量蛋白尿組高于對照組、正常蛋白尿組和大量蛋白尿組(P<0.01),大量蛋白尿組略高于對照組和正常蛋白尿組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表2 4組觀察指標(biāo)的水平比較
血清內(nèi)脂素和vaspin均與BMI、SBP、HbA1c、FPG、FIns、LDL-C呈正相關(guān)(r內(nèi)脂素=0.872、0.674、0.570、0.373、0.436、0.389; rvaspin=0.255、0.274、0.483、0.373、0.212、0.038,P<0.01),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.626、-0.529,P均<0.01),與其他指標(biāo)無關(guān)。
分別以內(nèi)脂素、vaspin為應(yīng)變量,BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FIns、TC、TG、LDL-C和HDL-C為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果顯示HbA1c、FPG和LDL-C是內(nèi)脂素的獨(dú)立危險因素(t分別為4.372、2、786、3、328,P<0.05); FIns和BMI是vaspin的獨(dú)立危險因素(t=6.702、4.834,P<0.01)。
糖尿病腎病是目前臨床最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主要由血糖過高引起,在一定遺傳背景以及一些相關(guān)的獲得性危險因素的參與下,通過啟動了多細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò),造成腎臟損害形成糖尿病腎病。內(nèi)脂素和vaspin是脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子,脂肪細(xì)胞因子在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。
內(nèi)脂素與糖脂代謝密切相關(guān),許多研究者試圖從內(nèi)脂素角度探索糖尿病及其慢性血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制,其作為參與糖尿病發(fā)生發(fā)展的肽類激素越來越受到重視[1]。從該實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出2型糖尿病組及合并腎病組的血清內(nèi)脂素都明顯高于對照組,提示2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平高于健康人群,這與國外的一些研究結(jié)果一致[2]。內(nèi)脂素具有很好的類胰島素活性,可增加機(jī)體對胰島素的敏感性,從而降低血糖水平[3],但糖尿病患者血糖的高低并不僅僅由這一因素決定。內(nèi)脂素不僅與糖代謝相關(guān),與糖尿病腎病也有一定關(guān)系,研究[4]發(fā)現(xiàn),糖尿病腎病患者比糖尿病患者血內(nèi)脂素水平高,這與該實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果一致,該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示隨著糖尿病腎病的發(fā)展,血清內(nèi)脂素不斷升高,提示內(nèi)脂素與糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)。有關(guān)糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素升高的機(jī)制目前尚未完全清楚,可能與高血糖狀態(tài)促進(jìn)在腎小球足細(xì)胞和近曲腎小管細(xì)胞中內(nèi)脂素的合成有關(guān)[5]。Song[6]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)脂素可在腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)合成,并且合成的內(nèi)脂素還參與糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。另外,內(nèi)脂素與糖尿病早期內(nèi)皮功能失調(diào)[7]及動脈粥樣硬化有關(guān)[8],本研究結(jié)果顯示FPG和LDL-C是內(nèi)脂素的獨(dú)立危險因素,而這兩項(xiàng)指標(biāo)目前已明確均是動脈硬化性血管疾病的危險因素。內(nèi)脂素也可能通過參與炎癥反應(yīng)影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Chen[2]等發(fā)現(xiàn),血清內(nèi)脂素水平隨著一些炎癥因子水平的升高而不斷升高,炎癥狀態(tài)持續(xù)存在將導(dǎo)致糖尿病腎病等血管病變的進(jìn)一步發(fā)展,這表明血清內(nèi)脂素與炎癥標(biāo)志物有一定關(guān)聯(lián)。在糖尿病腎病患者,應(yīng)用雷米普利治療可改善炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能及蛋白尿情況,進(jìn)而引起血漿內(nèi)脂素水平下降[9]。
Vaspin(內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑)是日本學(xué)者Hida等于2005年首次從自發(fā)性T2DM肥胖大鼠的內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的,屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑Serpin家族成員,故將其命名為內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑。目前國內(nèi)外對vaspin的研究多集中在與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征方面,而對其與糖尿病微血管并發(fā)癥的研究很少且無統(tǒng)一結(jié)論。本研究結(jié)果與有關(guān)研究結(jié)論[10-11]類似,血清vaspin水平在2型糖尿病組最高,其他各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示血清vaspin水平與2型糖尿病有一定關(guān)系,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,血糖和糖化血紅蛋白均與vaspin水平具有相關(guān)性,佐證了vaspin與2型糖尿病具有相關(guān)性。血清vaspin水平在2型糖尿病階段達(dá)到最高值后,隨著血管并發(fā)癥的出現(xiàn)又迅速下降,這可能與長期應(yīng)用胰島素進(jìn)行降糖治療及隨著并發(fā)癥的進(jìn)展,胰島素抵抗的程度有所減輕有關(guān)。與此相似的研究如Gulceli k等[12]發(fā)現(xiàn),2型糖尿病伴發(fā)糖尿病腎臟病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者與無這些血管、神經(jīng)并發(fā)癥的2型糖尿病患者相比,血清vaspin水平較低。以上均表明vaspin水平高低與糖尿病微血管病變的發(fā)生有關(guān)。多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示FIns和BMI是vsapin的獨(dú)立危險因素,作者推測脂肪組織中vaspin表達(dá)水平和血清vaspin水平升高可能是對糖代謝受損和胰島素抵抗的一種代償性反應(yīng)。國外研究[13-14]顯示,女性血漿vaspin水平高于男性;國內(nèi)多數(shù)研究則[15]未在糖代謝異常人群中發(fā)現(xiàn)有性別差異,該項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)血清vaspin水平在性別上有顯著差異。
綜上所述,內(nèi)脂素和vaspin均與糖尿病腎病有一定相關(guān)性,隨著2型糖尿病腎病嚴(yán)重程度的進(jìn)展,血清內(nèi)脂素水平不斷升高;而vaspin則是在2型糖尿病組達(dá)到最高值后,隨著糖尿病腎病的出現(xiàn)又迅速下降。兩者均參與了2型糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展,為糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路。
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