聯(lián)合用藥的藥物相互作用及研究方法

彭昀

【摘要】隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，聯(lián)合用藥受到廣泛的應(yīng)用，繼而出現(xiàn)的藥物之間的相互作用越來越受到人們重視。聯(lián)合用藥通過影響與藥物吸收、分布、代謝等有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體等物質(zhì)，使藥物的藥代屬性發(fā)生變化，通過調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)藥效物質(zhì)組的比例，改變藥物的藥效，進(jìn)而影響藥物的有效性以及安全性。本研究通過聯(lián)合用藥對(duì)藥物吸收與代謝的影響，研究聯(lián)合用藥的近況，為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)研究、藥物的安全性以及有效行提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】聯(lián)合用藥；藥物相互作用；藥物吸收；藥物代謝；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)

【中圖分類號(hào)】R194【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，藥物聯(lián)合應(yīng)用錯(cuò)綜復(fù)雜，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用往往導(dǎo)致副作用及藥源性疾病，使患者受到嚴(yán)重的傷害。但聯(lián)合用藥也能夠治療多種疾病，增強(qiáng)藥物療效，降低單味用藥劑量，降低藥物副作用，延緩機(jī)體耐受性，提高藥物治療效果。藥物相互作用指某種藥物因受另外藥物聯(lián)合應(yīng)用的影響，使原來作用出現(xiàn)改變。這種改變不僅使效應(yīng)強(qiáng)度產(chǎn)生變化，同時(shí)也可能導(dǎo)致藥物作用性質(zhì)的變化，進(jìn)而對(duì)藥物的有效性和安全性產(chǎn)生影響。因此，如何掌握各種藥物作用，安全、合理、有效聯(lián)用藥物，是目前醫(yī)藥工作者亟待解決的重要問題。本研究從藥代和藥效兩個(gè)方面，研究聯(lián)合用藥的近況，為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)研究、藥物的安全性以及有效行提供借鑒。聯(lián)合用藥對(duì)于藥代（吸收、分布、代謝、排泄等環(huán)節(jié)）方面，主要表現(xiàn)為改變組分生物利用度，分布特性發(fā)生變化，改變動(dòng)態(tài)藥效物質(zhì)組的比例等[1]。與藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)聯(lián)系最為緊密的是聯(lián)合用藥對(duì)藥物吸收代謝的影響，從而使其藥代屬性發(fā)生變化，進(jìn)而引起藥效作用的改變。

1聯(lián)合用藥對(duì)藥物吸收的影響

藥物的療效以及副作用的出現(xiàn)與靶器官的血藥濃度關(guān)系緊密，同時(shí)這又受到內(nèi)部和外部條件的影響，如年齡、性別以及藥物的聯(lián)合使用等。聯(lián)合用藥通過影響藥物吸收，使藥物或其代謝產(chǎn)物在血液中濃度發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物藥代屬性發(fā)生變化，從而使藥效出現(xiàn)改變。有關(guān)研究資料發(fā)現(xiàn)[2]，伊曲康唑通過抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的腎小管分泌功能，在其和西咪替丁聯(lián)用后，患者體內(nèi)西咪替丁藥時(shí)曲線下面積會(huì)發(fā)生變化，AUC0-240 min升高25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)腎清除率以及腎小管分泌率都明顯降低表明聯(lián)合用藥提高了西咪替丁的吸收，同時(shí)增強(qiáng)了西咪替丁體內(nèi)的暴露水平。

聯(lián)合用藥造成機(jī)體對(duì)藥物的吸收、安全性及藥效產(chǎn)生巨大的影響，因此，臨床用藥過程中應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)聯(lián)合用藥的重視，防止副作用的出現(xiàn)。如對(duì)血清素重吸收發(fā)生抑制作用的患者，應(yīng)放棄使用環(huán)孢菌素、苯丙香豆素等藥物與貫葉金絲桃聯(lián)用；同時(shí)苯乙肼與人參，甘草和檳榔，在中西藥配伍時(shí)都應(yīng)該注意。在臨床上，常用于抗炎的植物藥歐洲七葉樹（Aesculus hippocastanum Linn.），它含有香豆素類成分，應(yīng)盡量其與抗凝劑以及血小板抑制劑的聯(lián)用，避免出現(xiàn)出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，不管是藥物的自身屬性，還是疾病的病理和病理機(jī)制，都屬于藥物聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，應(yīng)進(jìn)行深入研究，為臨床用藥的、合理性、有效性以及安全性提供科學(xué)的指導(dǎo)與幫助。

2聯(lián)合用藥對(duì)藥物代謝的影響

研究藥物代謝屬性是藥物研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，藥物聯(lián)合使用可能導(dǎo)致藥物在代謝中相互干擾，甚至出現(xiàn)毒副作用，引起臨床療效巨大甚至治療失敗。藥物進(jìn)入人體的主要方式是通過代謝和排泄進(jìn)行消除。藥物間的相互作用，對(duì)其消除過程有著十分巨大的作用。如丹參能夠減少華法林消除速率，提高國(guó)際通用比率值，有效延長(zhǎng)了血液凝固時(shí)間[4]。CYP450酶是藥物主要代謝酶，聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)抑制相關(guān)酶，造成藥物的代謝速率、原型藥物的血藥濃度出現(xiàn)改變，甚至引起毒性物質(zhì)的聚集，這對(duì)于治療窗口狹窄的藥物十分關(guān)鍵。水飛薊是治療肝病的重要藥物，可與肝微粒中多種藥物代謝酶作用。它可以明顯減小CYP3A4和UGT1A6/9 的生物活性，降低肝細(xì)胞中葡糖苷酸化過程，抑制去硝基硝苯地平的氧化[5]。槲皮素屬于黃酮類化合物，具有抗炎、抗菌、抗凝血等功能。它可以誘導(dǎo)Caco2 細(xì)胞中UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，抑制P450酶反應(yīng)，這與治療藥物、致癌物質(zhì)以及其他毒性成分的生物利用度具有緊密的聯(lián)系。

2006年，F(xiàn)DA指導(dǎo)文件對(duì)藥物相互作用做了草案指導(dǎo)原則，重點(diǎn)關(guān)注藥物代謝的作用。藥物代謝酶有廣泛的底物特異性，可以代謝復(fù)雜藥物成分。細(xì)胞色素P450酶在人、動(dòng)物和植物中存在500多種亞型，參與藥物代謝主要的亞型有CYP1A、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A[6]。因此，確認(rèn)與藥物代謝相關(guān)的代謝酶是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)深入地認(rèn)識(shí)藥物清除率中基因多態(tài)性的作用，預(yù)測(cè)以代謝為機(jī)制的藥物間的相互作用具有十分重要的意義。

3重視藥物間相互作用，規(guī)范聯(lián)合用藥

藥物間相互作用錯(cuò)綜復(fù)雜，較難預(yù)測(cè)，往往受到病人身體狀況的影響，如體重、年齡、性別等，因此，我們必須加強(qiáng)對(duì)藥物間相互作用的重視，嚴(yán)格規(guī)范聯(lián)合用藥，達(dá)到增強(qiáng)臨床療效，降低毒性作用的目的。未來防止毒性增加以及療效降低的情況發(fā)生，應(yīng)從以下幾方面進(jìn)行注意觀察：（1）聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的方法以及用量服用，用藥前，認(rèn)真閱讀說明書， 對(duì)于藥物品種的刪除或增加，劑量的減少或升高不能自行決斷；（2）聯(lián)合用藥是，應(yīng)注意個(gè)體化差異，特別是老、幼、體弱以及孕者，他們對(duì)藥物的耐受力差， 容易出現(xiàn)副作用， 因此應(yīng)降低劑量；（3）聯(lián)合用藥時(shí)，治療窗窄的藥物必須對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（4）聯(lián)合用藥時(shí)，重視給藥方式，盡量避免藥物治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)；（5）聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)少而精，單一用藥無效時(shí)， 應(yīng)考慮聯(lián)合用藥， 但必須慎重，品種不宜多，防止藥物間相互作用出現(xiàn)臨床療效降低或發(fā)生不良反應(yīng)；（6）積極開展藥師進(jìn)行臨床工作，記錄患者用藥史，對(duì)治療過程做好詳細(xì)計(jì)劃， 總結(jié)必要的指標(biāo)以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 及時(shí)判定藥物的療效和毒副作用， 根據(jù)患者病情變化，隨時(shí)改善用藥方案。

4結(jié)語(yǔ)

隨著因聯(lián)合用藥不當(dāng)產(chǎn)生的后果越來越嚴(yán)重，聯(lián)合用藥逐漸受到人們的重視。因此，應(yīng)增強(qiáng)對(duì)藥物相互作用機(jī)制的了解，采用確切的研究方法以及新的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，并結(jié)合Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)。新藥與其他藥物相互作用，必須充分評(píng)價(jià)，保證臨床用藥的合理、安全、有效。綜上所述，研究藥物的藥代和藥效特征，合理有效地發(fā)揮藥物最大的療效仍任重而道遠(yuǎn)。

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